血清IL-23升高与特发性炎症性肌病（IIM）皮肤表型相关，并在多变量模型中与heliotrope sign独立相关

《Dermatology Research and Practice》：Increased IL-23 is Associated to Heliotrope Sign in Multivariate Model on Idiopathic Inflammatory Myopathies

　　

heliotrope rash（眶周紫红色皮疹）是皮肌炎（dermatomyositis, DM）的特征性表现；然而，参与皮肤受累的分子通路尚未被充分探索。尽管IL-23/Th17轴（IL-23/Th17 axis）已被认为与炎症性和自身免疫性疾病相关，但循环IL-23在特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathy, IIM）谱系中的临床意义，尤其是在皮肤疾病表达中的意义，仍未充分明确。在这项横断面研究中，研究人员旨在量化IIM患者的血清IL-23水平，并采用单变量分析评估其与皮肤受累的关联，包括通过皮肌炎皮肤疾病面积和严重程度指数（Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index, CDASI）评估的总体皮肤疾病活动度以及特定皮肤表现的存在，尤其是特征性皮损。研究人员采用酶联免疫吸附试验（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA）测定IIM患者和健康对照（healthy controls, HCs）的血清IL-23水平，并使用单变量和多变量方法分析其与临床和皮肤变量的关系。较高的IL-23水平与皮肤受累相关，尤其是与特征性皮肤表现相关，其中最显著的是heliotrope sign。IL-23还与CDASI活动度呈正相关；与heliotrope sign的关系保持一致。应用多变量模型后，heliotrope rash仍是唯一与IL-23水平独立相关的因素：换言之，当存在heliotrope时，IL-23增加437.3 pg/mL。这些发现提示，IL-23可能优先与以heliotrope rash为特征的皮肤表型相关，而非仅与总体皮肤负担相关。

研究背景与问题：特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathy, IIM）是一组以骨骼肌炎症和可变肌肉外表现为特征的异质性自身免疫病；皮肌炎（dermatomyositis, DM）以突出皮肤受累为特点，包括heliotrope rash和Gottron’s sign等特征性皮损。尽管IL-23在青少年DM皮肤受累中的重要性已受关注，但成人DM中IL-23作用研究不足；多数DM研究聚焦肌无力、系统器官受累、自身抗体谱或整体疾病活动度，皮肤相关生物标志物视角受关注较少。白细胞介素-23（interleukin-23, IL-23）/辅助性T细胞17（T helper 17, Th17）轴在炎症和自身免疫病中促持续炎症和组织损伤；银屑病中IL-23是皮肤炎症核心驱动因子，K23小鼠皮肤特异性过表达IL-23可诱导银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）样表型。DM与银屑病可能共享IL-23/Th17轴要素，但IL-23在成人DM经典、低肌病或无肌病型皮肤表现中的作用仍未充分明确；皮肌炎皮肤疾病面积和严重程度指数（Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index, CDASI）可评估总体皮肤疾病活动和损害，但IL-23是与总体皮肤负担还是具体皮肤表现尤其特征性皮损相关仍待确定。因此，研究人员开展横断面研究量化IIM患者血清IL-23并评估其与皮肤受累包括CDASI活动度和特定皮肤表现的关联。研究得出较高IL-23与皮肤受累尤其特征性表现和heliotrope sign相关，多变量中heliotrope rash为唯一独立因素；提示IL-23可能优先与以heliotrope rash为特征的皮肤表型相关，而非仅总体皮肤负担。

方法概括：该横断面初步研究连续纳入墨西哥瓜达拉哈拉三级转诊中心 Hospital Civil de Guadalajara “Dr. Juan I. Menchaca” 的33例IIM患者，并设11例健康对照（healthy controls, HCs）；IIM诊断依据Bohan and Peter、2017年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）及2004、2011、2023年欧洲神经肌肉中心（ENMC）标准。采集外周血分离血清并?80°C保存，以酶联免疫吸附试验（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA）测定血清IL-23。临床评估核心指标和皮肤表现，采用CDASI活动度评分。统计采用Kolmogorov–Smirnov检验、Mann–Whitney U检验、Spearman秩相关、卡方或Fisher精确检验；并以多变量线性回归（enter法）分析IL-23独立相关因素，纳入CDASI活动度、DM诊断和heliotrope rash，评估共线性及残差自相关。

结果：3.1 IIM患者的临床特征：通过连续纳入和临床资料比较，33例IIM中男7例（21.2%）、女26例（78.8%）；分DM 20例与非DM 13例（多发性肌炎（polymyositis, PM）3例、包涵体肌炎（inclusion body myositis, IBM）1例、免疫介导坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM）1例、肿瘤相关肌炎（cancer-associated myositis, CAM）3例、抗合成酶综合征（antisynthetase syndrome, ASyS）1例、重叠性肌炎（overlap myositis, OV）4例），并纳入11例HCs。患者无记录到的紫外线暴露，均无mechanic’s hands、毛细血管镜异常、溃疡、胃肠穿孔、腹痛、血管炎或心律失常，Anti-Jo1、Anti-PL7、Anti-PL12和Anti-OJ均未检出。DM组CDASI活动度显著高于非DM组（p=0.003），heliotrope（p=0.012）、Gottron’s sign（p=0.030）和V sign（p=0.030）在DM组更常见；其余人口学、临床、实验室、治疗和自身抗体指标未见显著差异。

3.2 IL-23在IIM中升高并与皮肤受累相关：通过IIM与HCs比较，IIM患者血清IL-23显著升高（p < 0.001）；CDASI活动度>0者IL-23高于CDASI=0者（p=0.031），IL-23与CDASI活动度正相关（r_s=0.406, p=0.019）；DM患者CDASI活动度高于非DM（p=0.001）。有总体皮肤表现者IL-23高于无皮肤受累者（p=0.048），有特征性皮肤表现者高于无者（p=0.017），有heliotrope rash者高于无者（p=0.002）。治疗方面，DM与非DM在甲氨蝶呤、泼尼松、羟氯喹、霉酚酸酯或硫唑嘌呤使用上无显著差异，均未使用生物制剂，IL-23水平不随上述治疗暴露显著不同。

3.3 DM表型中IL-23与皮肤受累关联仍维持：将分析限制于DM患者后，CDASI>0者IL-23较CDASI=0者有升高趋势（p=0.181），IL-23与CDASI活动度呈正相关趋势（r_s=0.429, p=0.059）；看似处于临床皮肤缓解的DM患者较无皮肤受累者IL-23有升高趋势（p=0.069）。有特征性皮肤表现即Gottron’s sign和heliotrope rash者IL-23显著高于无者（p=0.020）；heliotrope sign单独分析仍与IL-23升高相关（p=0.002）。

3.4 多变量模型中IL-23与heliotrope sign相关：以IL-23为因变量的多变量线性回归纳入CDASI活动度、诊断（DM vs 非DM）和heliotrope rash存在。结果heliotrope sign与IL-23作为生物标志物相关（B=437.3 pg/mL, p=0.017），即存在heliotrope时IL-23增加437.3 pg/mL；模型总体显著（p=0.008），解释约27%的IL-23变异（调整R²=0.268）。诊断（B=89.9, p=0.46）和CDASI活动度（B=2.38, p=0.94）不显著；Durbin–Watson=1.34，VIF<3。结论提示IL-23可能优先与以heliotrope rash为特征的皮肤表型相关，而非仅与总体皮肤负担相关。

讨论总结：讨论指出，该研究把IL-23与IIM/DM皮肤受累、特征性皮损尤其heliotrope rash联系起来；IL-23与CDASI活动度正相关，但多变量调整后仅heliotrope rash独立相关，提示IL-23与CDASI的关联可能部分由heliotrope rash在总体皮肤活动中的贡献驱动，IL-23或更接近个体皮肤表现而非总体皮肤负担。DM诊断未独立相关，讨论认为这支持DM生物学异质性，IL-23优先与heliotrope rash表型相关而非DM本身。机制上，讨论提出IL-23作为IL-23/Th17轴上游细胞因子，可能促进IL-17相关免疫反应扩增和稳定，激活角质形成细胞并诱导促炎趋化因子和抗菌肽，从而维持局部皮肤炎症；银屑病证据支持IL-23驱动的自增强皮肤炎症环路，但该机制未在DM皮肤直接证实。小鼠肌炎模型和PsA模型中IL-23参与组织特异性炎症的证据支持生物学合理性。临床方面，针对IL-12/23轴在广泛PM/DM人群的试验未显示明确疗效，提示该通路并非所有患者均主导。局限性包括横断面设计不能推断因果、单中心、样本量小、血清IL-23未必反映皮损局部细胞因子活性且未评估原位表达、多数患者接受免疫抑制/免疫调节治疗不能完全排除影响、非DM组临床和免疫病理异质性限制分析及组间肌肉受累差异检测、血清IL-23未显著关联肌肉相关酶或手动肌力测试-8（manual muscle testing-8, MMT-8）但不能排除肌肉受累贡献；需更大队列验证，且未建立疾病或细胞因子特异性，需更广泛细胞因子谱及与其他免疫介导炎症性疾病比较。研究结论翻译：在本研究中，较高的血清IL-23水平与皮肤受累相关，尤其是与heliotrope rash相关。