维生素D与慢性荨麻疹：潜在机制、临床证据及未来方向综述

《Dermatology Research and Practice》：Vitamin D and Chronic Urticaria: A Review of Potential Mechanisms, Clinical Evidence, and Future Directions

　　

维生素D长期以来因其在钙磷稳态和骨骼维持中的重要作用而受到认可。然而在过去几十年中，越来越多的证据揭示了其在调控免疫反应中的关键非骨骼功能，这引发了对其与多种自身免疫性疾病和炎症性皮肤病关联的极大兴趣。慢性荨麻疹（CU）是一种病因复杂的常见皮肤病，免疫功能紊乱与其发病机制密切相关。本叙述性综述系统地总结了关于维生素D与CU关系的流行病学证据、潜在作用机制及临床干预研究。然而，现有证据仍存在异质性，由于横断面研究设计占主导地位且存在多重混杂因素，因果关系尚未被牢固确立。尽管大多数干预研究报告了维生素D补充作为标准疗法的辅助手段具有积极效果，但由于给药方案、治疗持续时间和基线维生素D状态存在显著异质性，研究结果相互矛盾。基于所回顾的证据，研究人员提出了一种“阈值模型”，该模型认为维生素D调节的是免疫激活阈值而非直接触发疾病。维生素D缺乏会降低这一阈值并增加CU易感性，而CU的临床发作还需要额外的触发因素，如感染或自身抗体。该模型仍是一个需要进一步临床和机制验证的理论框架。本叙述性综述旨在为理解维生素D与CU之间的复杂关系提供一个整合视角，并为制定综合治疗策略提供理论基础。

本文围绕维生素D与慢性荨麻疹（CU）的关系展开系统性综述。引言部分指出，CU是以反复发作的瘙痒性风团超过6周为特征的常见皮肤病，常规抗组胺药对部分患者疗效有限，因而需探索新的治疗靶点。维生素D是一种必需脂溶性维生素，其活性形式1,25(OH)₂D不仅参与钙磷代谢，还具备抑制肿瘤进展、保护心血管及调节自身免疫反应等非经典功能。大量证据表明维生素D与CU密切相关，但结论不一致，亟需系统梳理。

在流行病学方面，多项横断面研究一致显示CU患者中维生素D缺乏率更高，血清25(OH)D浓度显著低于健康对照。例如，Rather等人的研究发现约79%的自发性慢性荨麻疹（CSU）患者存在维生素D不足或缺乏，远高于对照组的33.45%。一项2021年荟萃分析量化了这一差异，CU患者与对照组间血清25(OH)D水平的加权均数差为?9.35 ng/mL。关于疾病严重程度，部分研究报道维生素D水平与7天荨麻疹活动评分（UAS7）呈显著负相关，但也有研究如Tat等人未观察到这种关联。此外，维生素D补充可同时改善核心症状和皮肤科生活质量指数（DLQI）。然而，这些发现受地理纬度、季节变化、日照暴露、肥胖、饮食模式等混杂因素的影响，许多研究未能充分校正这些变量。

在潜在机制方面，维生素D主要通过维生素D受体（VDR）信号通路发挥多靶点免疫调节作用。VDR属于核受体超家族，与配体结合后与维甲酸X受体（RXR）形成异二聚体，结合至靶基因启动子区的维生素D反应元件（VDRE），从而调控免疫相关基因转录。维生素D可直接调节肥大细胞：一方面通过VDR诱导凋亡并抑制增殖，另一方面抑制IgE介导的活化，阻断PI3K/Akt/p38 MAPK/HIF-1α信号轴以减少血管内皮生长因子（VEGF）产生。维生素D还可间接调控T细胞亚群：促进调节性T细胞（Treg）生成及IL-10分泌，增强免疫耐受；调节Th1/Th2平衡，抑制Th1/Th17促炎细胞因子；抑制Th17分化，逆转CU患者中升高的Th17/Treg比值。在B细胞层面，维生素D可促进IL-10产生、抑制初始B细胞分化成熟、诱导活化B细胞凋亡并减少IgE合成，还可能通过Treg增强和Th17抑制间接降低自身抗体水平，但在CU患者中的直接证据仍有限。

在临床研究进展方面，大多数干预研究报告了维生素D补充作为标准抗组胺治疗的辅助手段有益。Rorie等人、Rasool等人、Mohamed等人、Ariaee等人、Topal等人及Mony等人的研究均显示，补充维生素D或其类似物可显著改善症状、减轻炎症并提高生活质量，高剂量方案优于低剂量。少数研究如Tat等人未发现维生素D水平与疾病严重度的明确关联，Vurgun等人则提示低25(OH)D可能是继发现象。专门纳入缺乏患者的研究（如Ariaee和Mony）显示出更显著的临床改善。在剂量方案上，现有研究分为每日低剂量、每周高剂量和每月单次负荷剂量三类，目标血清25(OH)D浓度建议至少30 ng/mL，最佳范围为40-60 ng/mL。治疗持续时间也存在较大变异，亚组分析显示局部维生素D₃治疗短于8周时止痒效果最显著，口服治疗8-12周有中等效果，而12-24周未观察到显著止痒效果。一项双向两样本孟德尔随机化研究提供了遗传学证据，支持维生素D对荨麻疹风险的单向因果效应（OR=0.81），但需在独立队列中重复验证。

在机制整合与个体差异方面，本文提出了“阈值模型”。该模型的核心观点是维生素D并非CU发病的“开关”，而是免疫系统激活的“调节器”：低维生素D水平降低免疫激活阈值，增加疾病发生或持续的可能性，但临床发作还需感染、过敏原、自身抗体等“二次打击”。该模型的证据支持部分包括：维生素D通过VDR维持肥大细胞稳定性、促进Treg分化及IL-10分泌、抑制Th17分化、体外调节B细胞功能，以及维生素D缺乏与CU患病率升高的流行病学关联。尚待验证的假设成分包括：血清25(OH)D水平与免疫激活阈值的精确量效关系、“二次打击”的必要性以及缓解期补充可能比活动期更有效的假说。此外，VDR基因的多态性（如FokI、BsmI、ApaI、TaqI位点）可能解释部分患者对补充治疗反应的个体差异，但这些发现仍需前瞻性验证。

在讨论与未来研究方向部分，建立因果关系仍是核心挑战。维生素D缺乏可通过多种机制直接促进CU，而CU本身也可能通过慢性炎症诱导的分解代谢增加、户外活动减少导致的UVB暴露下降及膳食摄入减少等途径降低维生素D水平，形成双向反馈环路。肥胖、日照暴露、合并自身免疫疾病（尤其是影响25%-30%CSU患者的自身免疫性甲状腺炎）及伴随用药（如糖皮质激素）均为重要的混杂因素或效应修饰因子。未来研究应采用纵向设计，系统收集并校正这些变量。个性化治疗策略是重要方向，需整合临床特征、生物标志物和VDR基因多态性构建预测模型。临床研究标准化至关重要，未来的随机安慰剂对照试验应按基线维生素D水平分层，定义最优补充阈值、剂量和持续时间，关键结局应包括UAS7、DLQI、复发率、抗组胺药减量及长期安全性终点。联合治疗方案值得探索，但现有研究样本量小、随访时间短且缺乏标准化结局指标。长期疗效和安全性数据对于指导临床实践至关重要，需建立标准化监测方案。目前EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI指南仍将第二代H1抗组胺药作为一线治疗，维生素D补充尚未被推荐为CU的标准治疗，仅作为需进一步研究的潜在辅助疗法。在高质量证据出现前，临床医生应基于个体情况权衡利弊。