《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：When brain networks crash: connectivity, slow-wave activity and neural replay in Alzheimer's disease
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•连接组是错误折叠蛋白扩散的生物学基底。•推测性的代偿性过度连接可能先于网络崩溃发生。•清醒状态下慢波侵入可能破坏重放活动的振荡支架。•在小鼠模型中，受损的重放内容与受损的离线巩固过程相关。•重放质量下降可能将网络功能障碍与认知衰退联系起来。引言阿尔茨海默病（AD）的特征是错
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连接组是错误折叠蛋白扩散的生物学基底。
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推测性的代偿性过度连接可能先于网络崩溃发生。
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清醒状态下慢波侵入可能破坏重放活动的振荡支架。
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在小鼠模型中，受损的重放内容与受损的离线巩固过程相关。
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重放质量下降可能将网络功能障碍与认知衰退联系起来。
引言
阿尔茨海默病（AD）的特征是错误折叠蛋白的积累和扩散，例如β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白。错误折叠蛋白的积累是神经退行性疾病的共同特征，例如帕金森病（PD）中的α-突触核蛋白（α-syn）或亨廷顿病（HD）中的亨廷顿蛋白（HTT）（Hardy和Selkoe，2002；Jucker和Walker，2013；Macdonald，1993；Soto和Pritzkow，2018；Spillantini等，1997）。这些疾病通常被称为蛋白病。遗传学研究显示，错误折叠蛋白的积累在临床症状出现前数年就已开始，尽管底层生物学与疾病临床表现之间的关系仍是积极讨论的话题（Frisoni等，2022；Frisoni等，2019；Jack，2020；Jack等，2016）。
在本综述中，我们关注AD以及更广泛地说是神经退行性疾病的另一个显著特征。具体而言，我们从回路病（Warren等，2012）的角度来考虑这些疾病。回路病（或脑网络）框架强调病理沿神经回路传播，分布式脑网络的功能障碍——而非单纯的局灶性神经元丢失——是临床症状的主要驱动因素（Pini等，2025；Vogel等，2023）。在AD中，这一观点得到了多方面证据的支持：tau蛋白病理遵循典型的时空进展模式（Braak和Braak，1991）；功能性连接模式似乎重演了这种进展（Franzmeier等，2020a）；认知衰退与网络层面的破坏的相关性强于与区域性萎缩的相关性。同样，在PD中，α-突触核蛋白病理被假设为沿解剖学连接的回路从脑干核团向皮层区域扩散；在HD中，皮质纹状体网络功能障碍先于并预测运动和认知症状的出现（Zhang和Pini，2024）。将这些疾病概念化为回路病提出一个关键问题：如果病理通过脑网络扩散并破坏网络，那么网络功能障碍转化为认知障碍的具体机制是什么？
在本综述中，我们通过总结将脑连接性改变与认知衰退通过关键神经生理机制联系起来的证据来回答这一问题。我们以AD作为范式案例，并借鉴PD和HD的证据，探讨是否存在通过脑连接组运作的共享原则。我们回顾了连接性破坏、神经振荡异常和认知缺陷是否代表共同级联反应的相互关联步骤的可能性，我们将此称为"连接组-重放与慢波假说"（CRASH），用以组织所回顾的文献，该假说提出：病理性的类睡眠慢波侵入破坏了连接组上的重放介导的通信，从而促成大规模网络功能衰竭和认知障碍。虽然这一级联反应得到不同强度研究的支持，且没有任何单一研究测试了完整序列，但这一统一框架提供了可证伪的假说，可以指导未来的实验工作，我们在其中明确了哪些链接是直接支持的、哪些是间接支持的、哪些尚未测试。
在本综述的第一部分，我们概述了脑连接组，探讨整合人类和动物研究洞察的概念和关键机制。第二部分描述了脑连接性与神经退行性变之间的关系，确立了连接组作为分子病理扩散的生物学基底。第三部分聚焦于三个与连接组相关、可能促成神经退行性疾病发展并有助于解释其行为症状的关键机制：发散性连接模式、异常神经振荡和受损的重放机制。在最后一部分，我们探讨了其他脑疾病如中风和脑肿瘤是否可能涉及类似机制，以及CRASH假说对这些脑疾病产生了哪些预测。
各节摘要
功能性连接组
每天约有1100升血液流经大脑，为其供应约75升氧气和100克糖（Dastur，1985；Magistretti和Allaman，2015）。这种泵送在生理上与血管系统相关联。血液从心脏分布到全身各处，包括大脑，大脑主要接受来自颈内动脉和椎动脉的血液供应。颈内动脉分支形成两条主要脑动脉：大脑前动脉和
神经退行性连接组
在本节中，我们描述AD机制如何与脑网络架构相互作用并重塑其结构（图2），为下一节讨论的病理生理机制奠定基础。
通过共同病理生理机制连接疾病-临床连接组
如以上各节所述，脑网络架构不仅是这些病理学表现的生物学基底，也是疾病进展和临床表现的活跃参与者。与将这些神经系统疾病视为回路病的观点一致，探查神经网络连接性的影像学测量可能对预测和进展具有信息价值。
然而，基于脑
CRASH假说
在此，我们总结了所回顾的证据，并考虑以下假说：在PD和HD证据的支持下，AD可能更好地被理解为协调网络动力学的失败，而非孤立的区域性损伤。病理沿固有连接通路扩散，最初引发代偿性过度连接，但逐渐变得不稳定。随着损伤的积累，振荡组织向慢波主导转变，反映整合功能受损和
结论
总之，所回顾的证据支持了一种对神经退行性变进行系统层面思考的观点，该观点整合了疾病的分子、电生理学和认知维度，我们将其总结为CRASH假说。
通过将认知障碍框定为底层连接组崩溃的行为标志——由受损的振荡动力学和退化的重放机制所介导——CRASH为分子病理与临床
资助
LP获得Airalz-青年研究者资助计划（AGYR 2025）的支持。
Lorenzo Pini|Catalina Campuzano|Lu Zhang|Bruno P. Imbimbo|Manuela Allegra
