神经病理性疼痛共病认知障碍与维生素D：从机制到临床管理的整合性叙事综述

《Food Science & Nutrition》：Neuropathic Pain Comorbid Cognitive Impairment and Vitamin D: A Narrative Review From Mechanisms to Clinical Management

　　

摘要 神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）并非简单的持续性疼痛，而是一种由多系统（包括神经-免疫-内分泌轴）失调所介导的复杂病理状态。作为高强度的内源性应激源，持续性疼痛信号可耗竭认知资源，并触发神经炎症与中枢敏化，进而导致以注意力缺陷和工作记忆受损为特征的认知障碍（cognitive impairment, CI）。目前，针对NP的主流药物治疗存在成瘾风险，并可能加剧CI。因此，亟需开发能够同时兼顾疼痛管理与认知保护的协同干预策略。鉴于NP与CI共享多条病理通路，识别能够同时靶向多种机制的干预措施已成为研究热点。维生素D（Vitamin D）作为一种兼具神经保护与免疫调节功能的开环类固醇激素（secosteroid hormone），其缺乏与NP和CI风险增加密切相关。现有证据表明，维生素D可能通过多种途径调控这两种疾病的共享病理机制，从而作为缓解NP与CI之间相互交织的恶性循环的潜在辅助策略，值得进一步深入研究。本文系统综述了NP与CI之间的共享病理机制，总结了最新研究进展，并探讨了维生素D在干预NP-CI共病中的多靶点机制，旨在推动这一安全且经济有效的营养策略在NP-CI共病膳食补充中的应用。

1 引言

神经病理性疼痛（NP）是由躯体感觉神经系统损伤或功能障碍直接引起的疼痛综合征，也是慢性疼痛的常见形式。其病理生理机制复杂，涉及外周和中枢敏化、神经可塑性异常以及下行抑制系统功能障碍等多个方面。NP影响全球约7%至10%的普通人群，常导致功能损害和生活质量下降，造成显著的社会经济负担。NP的临床表现高度异质，主要以自发性烧灼痛、电击样疼痛或痛觉过敏为特征，显著增加个体化治疗的难度。在疾病进展过程中常合并多种共病，其中认知障碍（CI）尤为引人关注。流行病学数据显示，NP患者中CI的发生率为11.4%至31.7%，显著高于普通人群。CI影响多个认知域，包括信息处理速度、执行功能和整体认知。CI对NP患者的影响是多维度的：它与疼痛形成双向恶性循环，阻碍治疗和康复，并因症状重叠和共享神经通路而增加诊疗挑战。CI是一种多因素神经退行性谱系障碍，影响多个脑区和神经细胞，表型涵盖从谵妄、轻度CI到痴呆。临床上，NP患者常报告“脑雾”和注意力难以集中等认知症状，影像学证实存在海马萎缩；在某些病例中，术后疼痛缓解后海马体积可恢复。反之，患有阿尔茨海默病（AD）等CI相关疾病的患者，可能因疼痛处理相关脑区的广泛神经元和突触损伤而出现异常的疼痛感知和反应。研究已证实，NP与CI并非孤立存在，它们共享多种神经病理机制，并表现出复杂的双向相互作用，对临床管理构成重大挑战。

尽管临床干预手段日益多样化，当前治疗仍面临诸多挑战：针对NP的传统疗法（如阿片类药物和加巴喷丁）可能加重嗜睡和认知功能下降，而认知增强药物（如胆碱酯酶抑制剂）对疼痛无直接作用。鉴于NP和CI共享关键病理通路（包括神经炎症、神经内分泌失调和脑网络失衡），寻找能够同时靶向多条通路的干预措施已成为研究热点。营养干预策略因其高安全性、良好的依从性以及长期维持稳态的能力，在防治中日益受到重视。维生素作为人体代谢所必需的微量营养素，在维持大脑健康方面发挥着至关重要的作用。其中，维生素D因其与神经发育、保护和免疫调节相关的关键神经生物学效应，以及在中枢和外周神经系统中的广泛分布，逐渐成为研究焦点。研究表明，维生素D缺乏（VDD）与NP风险增加、疼痛加剧和CI进展加速密切相关。在NP的病理进展过程中，VDD或异常信号通路可通过加剧神经炎症、削弱神经营养支持和破坏免疫稳态来促进疾病进展。维生素D可通过降低海马组织中的氧化应激和炎症标志物水平、抑制炎症和凋亡相关基因的表达、激活Nrf2/HO-1信号通路以及阻断海马神经元衰老诱导的铁死亡，来改善学习和记忆功能。在NP与CI共病的背景下，VDD可协同加剧神经炎症、增强氧化应激并削弱神经营养支持，从而作为驱动疾病进展的潜在危险因素。现有临床证据表明，定期补充维生素D可有效降低特定人群的NP严重程度，改善情绪障碍，并对执行功能和记忆产生积极影响。然而，该领域的证据仍不确凿：观察性研究和随机对照试验（RCTs）的结论并不完全一致，且现有RCTs普遍存在样本量小和干预方案异质性大的问题。更重要的是，目前仍缺乏专门针对NP合并CI人群、以疼痛缓解和认知改善为双重主要终点的高质量RCTs。尽管当前证据水平有限，但考虑到维生素D的安全性、成本效益和可及性，其作为管理NP合并CI的辅助疗法在临床实践中仍具有一定前景。

综上所述，越来越多的证据表明维生素D、NP和CI之间存在密切关联，但当前研究仍存在关键空白。一方面，尽管CI作为NP的常见共病日益受到关注，但维生素D作为两者间机制接口的潜在作用尚未被系统评估。另一方面，当前基础与临床研究主要探讨维生素D对NP或CI的独立调节作用，尚无研究从共病视角全面审视维生素D对两者共享病理通路的调节。此外，从分子机制到临床管理策略的转化路径仍不明确，目前针对NP合并CI患者的维生素D筛查、补充方案或监测标准尚无学术共识。基于上述研究背景和现存空白，本叙事综述旨在提供一个整合视角，系统阐明维生素D在NP相关CI中的潜在作用。

2 方法论

本文检索了PubMed和Web of Science等主要科学数据库中截至2025年12月发表的相关文献。检索策略遵循PICO框架，采用医学主题词和自由文本关键词的组合。纳入范围主要包括原始临床研究、临床前研究、系统评价/荟萃分析以及高质量的叙事综述。排除标准包括与主题无关的研究、重复发表、未经同行评议的会议摘要或社论，以及存在重大方法学缺陷或样本量不足而影响结论可靠性的研究。需要指出的是，本文作为叙事综述，并未采用严格的系统评价或定量荟萃分析方法，而是对纳入文献进行定性总结和主题综合。

3 NP和CI共享的病理机制

NP和CI的高共病率并非偶然，而是复杂的病理相互作用的结果。当前研究已从单一机制方法转向整合假说，构建了从分子到系统水平、从外周到中枢的多层次框架。在分子水平，慢性神经炎症和胶质细胞异常活化释放炎症介质，致敏疼痛通路并损害突触可塑性，引发谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、单胺类神经递质和神经内分泌轴的失衡，塑造了以疼痛敏感性增加和认知功能下降为特征的神经化学微环境。在脑网络的宏观层面，这些变化导致默认模式网络（DMN）、突显网络（SN）和中央执行网络（CEN）的功能连接和动态重组。遗传易感性、慢性应激、代谢紊乱和肠-脑轴（GBA）通讯障碍等共同上游因素，从稳态调节的角度为这些多水平病理变化提供了基础性解释。值得注意的是，这些机制并非简单的线性进展，而是通过正反馈环路形成协同效应，共同驱动和维持自我强化的病理循环。

3.1 小胶质细胞极化失衡介导的炎症级联反应

外周神经损伤是中枢免疫反应的关键启动事件，小胶质细胞与星形胶质细胞之间相互作用的失衡是神经炎症放大和神经损伤进展的核心机制。外周损伤后，脊髓背角释放三磷酸腺苷、趋化因子和损伤相关分子模式。小胶质细胞通过嘌呤能受体（如P2X4R和P2X7R）和Toll样受体4识别上述信号，迅速从静息状态极化为促炎表型并启动炎症级联反应。活化的小胶质细胞释放促炎因子，招募并激活星形胶质细胞。两种细胞类型的功能失调通过多种途径介导病理损伤：（1）炎症放大：活化星形胶质细胞产生大量炎症介质，协同增强中枢炎症反应并破坏血脑屏障（BBB）完整性；（2）兴奋性毒性：星形胶质细胞下调谷氨酸转运蛋白-1（GLT-1）的表达，导致突触间隙谷氨酸积累，直接损害神经元结构和功能；（3）炎症因子积累抑制脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养物质的合成和释放，同时增加活性氧（ROS）和一氧化氮等神经毒性物质的产生，加速神经元凋亡和异常回路重塑。胶质细胞间的持续相互作用导致局部慢性炎症，驱动中枢神经系统进入低度慢性炎症状态，最终整合为“胶质细胞极化失衡-神经炎症放大-多重神经损伤”的病理级联反应。

3.2 神经递质与内分泌轴的失衡

神经内分泌轴回路是维持神经和内分泌系统稳态的关键通路。在慢性疼痛进展中，去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）单胺能神经递质系统主要因持续应激导致的耗竭而受损。同时，过度的谷氨酸能兴奋表现为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体磷酸化增强、镁离子阻滞解除和钙超载，共同增强突触传递效率。上述分子异常导致显著的病理后果：单胺能失调削弱下行疼痛抑制通路，损害认知调节和情绪稳态，并影响突触可塑性和神经发生；增强的谷氨酸能兴奋性持续放大疼痛信号，形成痛觉过敏和触觉异常性疼痛的病理基础；过度的疼痛信号过度激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致糖皮质激素持续过度产生。长期暴露于高浓度糖皮质激素对海马和前额叶皮层产生神经毒性作用，损害学习、记忆和执行功能，同时抑制单胺能系统，加剧神经递质失衡，最终形成“疼痛—神经递质失调—认知障碍”的恶性循环。

3.3 脑网络层面的交互机制

大规模功能网络基于神经活动的时间相关性形成，其动态协调构成注意力、记忆和执行控制等高级认知功能的神经基础。证据表明，在共病条件下，DMN、SN和CEN三个核心网络之间的动态交互发生异常重组，构成疼痛感知和认知控制同步恶化的关键网络机制。在健康大脑中，SN作为动态切换枢纽，监测内外部显著刺激，引导认知资源在自我参照的DMN和外部聚焦的CEN之间灵活切换。然而，在NP持续的内源性显著刺激下，SN过度激活，其门控功能受损，导致认知资源持续固着于疼痛处理，难以将注意力转移至外部任务。同时，CEN在任务执行期间表现出激活不足、延迟或碎片化，其有限资源被DMN和SN竞争性侵占，从而损害注意力、工作记忆和执行功能。神经影像学进一步揭示了与共病相关的病理性结构改变：慢性疼痛患者表现出广泛的结构重塑，包括海马、前额叶皮层和前扣带回皮层等关键网络节点的灰质体积减少或皮层变薄。这些结构改变与记忆衰退、执行功能障碍和疼痛进展显著相关。

3.4 遗传驱动的上游因素

NP和CI的共病并非线性因果事件，而是遗传易感性与环境暴露长期动态相互作用的结果。在分子水平，载脂蛋白E ε4等位基因加剧神经炎症，损害突触可塑性和修复能力，并削弱大脑的代偿储备。BDNF基因的Val66Met多态性可抑制BDNF分泌，引发神经元功能障碍和突触可塑性损伤，不仅降低学习和记忆能力，还削弱下行疼痛抑制通路。在遗传背景基础上，可改变的环境行为因素加速共病进展：睡眠结构紊乱干扰神经可塑性所需的稳态重塑，加剧中枢敏化和神经炎症；缺乏身体活动下调BDNF表达，削弱内源性疼痛抑制，促进慢性疼痛并加速认知衰退；慢性应激和社交隔离持续激活HPA轴，触发糖皮质激素诱导的神经毒性。遗传和环境因素并非独立简单相加，而是交织成复杂的交互网络，共同驱动神经炎症、HPA轴失调、突触可塑性损伤和下游脑网络异常，最终形成疼痛感知与认知衰退相互加剧的共病进展模式。

3.5 基于GBA双向通讯的视角

肠-脑轴（GBA）是交织神经、内分泌、免疫和代谢通路的双向信号网络，动态协调胃肠道与中枢神经系统之间的功能交互。持续性疼痛激活HPA轴，导致糖皮质激素持续释放和交感神经系统过度兴奋，破坏肠道微环境稳态。同时，应激相关的激素和神经递质变化选择性促进致病菌增殖，导致微生物群落结构和功能失调。慢性应激和炎症因子下调肠上皮紧密连接蛋白表达，增加肠道通透性，促进脂多糖（LPS）等微生物相关分子模式易位进入血液循环，触发低度全身性炎症。外周炎症通过迷走神经传入纤维或BBB减弱区域进入中枢神经系统，驱动小胶质细胞向促炎M1表型转变。菌群失调还通过代谢途径加剧病理过程：抗炎和神经保护性短链脂肪酸（SCFAs）合成减少，而色氨酸代谢转向喹啉酸产生，生成增强谷氨酸兴奋性毒性的神经毒性物质。在中枢层面，小胶质细胞的持续激活和神经炎症维持中枢敏化，损害海马和前额叶皮层的突触可塑性，直接驱动CI的发生和进展。研究已证明，特定益生菌可激活迷走神经通路，抑制疼痛相关脑区活动，促进丁酸盐产生，从而发挥镇痛、调节神经炎症和改善学习记忆缺陷的作用。

NP和CI在临床上常同时发生，这一现象并非偶然，而是源于复杂交织的共享病理机制网络。各层面之间的交互通过正反馈环路相互强化，形成加剧疼痛和CI的恶性循环。目前，针对NP相关CI的药物治疗在解决大脑健康方面仍存在局限，这促使研究焦点转向以天然产物和营养调节为中心的非药物干预。值得注意的是，维生素D已超越其传统的钙磷代谢调节作用，被重新定义为一种多效性开环类固醇。其活性形式1,25-二羟基维生素D₃（1,25-(OH)₂D₃）可穿越BBB调节中枢神经系统功能，发挥免疫调节、神经保护和内分泌调节作用，这与NP-CI共病的关键机制高度契合。

4 维生素D的膳食营养、公共卫生与神经保护作用

4.1 维生素D的膳食来源与代谢

维生素D是一种脂溶性维生素，主要通过两条途径供给机体：一是内源性合成，皮肤中的7-脱氢胆固醇（7-DHC）在290至315 nm波长的紫外线B（UVB）照射下转化为维生素D₃；二是外源性膳食摄入，主要以维生素D₂（麦角钙化醇）、维生素D₃（胆钙化醇）和25-羟基维生素D₃（25(OH)D₃）三种形式存在。维生素D进入血液后，首先在肝脏经细胞色素P450酶（CYP2R1和CYP27A）转化为25-羟基维生素D（25(OH)D），其血清浓度被广泛认为是评估机体维生素D营养状况的金标准。随后，25(OH)D在肾脏和甲状旁腺激素的协调调节下进一步羟基化，形成完全具有生物活性的1,25-二羟基维生素D（1,25(OH)₂D，又称骨化三醇）。最后，维生素D结合蛋白（VDBP）将活性代谢物转运至靶器官，与细胞内核受体——维生素D受体（VDR）结合，启动下游基因转录，发挥广泛的生理调节功能。

4.2 VDD的高危易感人群

VDD的风险并非均匀分布，而是高度集中于具有特定生理、遗传、环境和行为因素的高危人群。纯母乳喂养婴儿因母乳中维生素D含量极低而特别脆弱；孕产妇面临双重营养负担；老年人因皮肤合成减少、肾脏1α-羟化酶活性降低、户外阳光照射不足和膳食摄入减少而常患多因素生理性缺乏。肤色较深者因表皮黑色素含量较高，在相同日照条件下皮肤合成率显著降低。肥胖个体因脂溶性维生素大量储存于白色脂肪组织，循环生物利用度降低。长期室内工作、严格防晒或居住在北纬35°以上高纬度地区的人群，常因皮肤合成受损而血清25(OH)D水平普遍较低。此外，吸收不良综合征患者、慢性肝病和慢性肾病患者以及长期服用抗惊厥药、糖皮质激素等药物的人群，均可能因不同机制发生VDD。

4.3 食品强化策略与膳食模式协同的维生素D供给

全球约半数人口患有VDD。长期室内活动和有效阳光照射不足使内源性合成难以满足生理需求，从而增加了膳食摄入的重要性。然而，天然富含维生素D的食物种类有限，常规饮食往往难以维持充足水平。膳食多样化是最基本、最易实现的营养供给手段。在此基础上，国家或地区当局推动的强制性食品强化因其覆盖面广、依从性高，可在牛奶和谷物等广泛消费的主食中实现统一强化，构成公共营养干预的基石。自愿性强化则针对孕妇和老年人等特定群体，由制造商根据市场需求灵活实施，与强制性政策形成多层次互补框架。新兴的生物强化方法通过饲料改良、紫外线照射和遗传育种等生产技术，内源性提高食品中的维生素D含量，为农村和资源匮乏人群提供了实用的补充途径。

4.4 VDD的全球公共卫生挑战与三级预防策略

据估计，全球分别有15.7%和47.9%的参与者血清25(OH)D水平低于30 nmol/L和50 nmol/L，高纬度地区、冬春季节以及中低收入国家的人群患病率尤其较高。公共卫生策略应优先考虑以人群为基础的预防措施，结合精准风险分层和高危人群的针对性管理，遵循三级预防原则。一级预防侧重于普遍预防和健康教育，包括在日照不足地区对牛奶等广泛消费食品进行强制性维生素D强化、鼓励摄入富含维生素D的天然食物以及开展安全阳光暴露教育。二级预防侧重于早期筛查和干预，主要针对骨病、代谢相关疾病患者以及肥胖、老年人和孕妇等特定生理状态人群，采用标准化血清25(OH)D检测进行客观评估。三级预防以疾病管理和治疗为中心，针对已确诊VDD及相关疾病的患者，实施标准化治疗和多学科协作管理。

4.5 VDR在中枢神经系统的分布及其神经保护作用

维生素D受体（VDR）在中枢神经系统中表现出区域特异性分布，构成其多样神经功能的结构基础。VDR在海马CA1-CA4区和齿状回细胞中高表达，后者增强突触可塑性、对抗兴奋性毒性和氧化应激，参与记忆巩固和神经保护。杏仁核和伏隔核中的VDR可能调节情绪和奖赏相关行为。在下丘脑中，VDR密集分布于视交叉上核（SCN）和室旁核（PVN），可结合精氨酸加压素（AVP）基因中的维生素D反应元件，通过AVP和催产素系统调节应激、社会行为和疼痛。在SCN内，VDR主要位于血管活性肠肽和AVP神经元中，影响BMAL1、Per2和BDNF的表达，维持昼夜节律稳定性。黑质致密部的多巴胺能神经元也高表达VDR，其激活可抑制小胶质细胞活化、增强抗氧化防御。VDR还可直接调节色氨酸羟化酶（TPH）的转录，影响血清素能传递，参与缰核对情绪、焦虑和睡眠的调节。

5 维生素D在NP和CI中应用的机制基础

维生素D通过多靶点机制抑制神经炎症级联反应，减轻氧化应激诱导的神经元损伤，并上调神经营养信号通路，从而维持中枢神经系统稳态、保持脑功能完整性并延缓神经退行性进展。VDD已被确定为NP和CI的共享危险因素，因此补充维生素D可在多个病理水平同时干预两者的共同分子通路，发挥协同治疗作用。

5.1 重编程小胶质细胞以调节神经炎症的关键方面

M1型小胶质细胞释放大量IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎细胞因子，通过中枢敏化和突触损伤直接诱导异常疼痛感知和认知功能下降。活性形式1,25(OH)₂D与VDR结合形成转录复合物，通过双重机制抑制NF-κB通路：一方面，VDR与IκB激酶β物理相互作用，减弱TNF-α诱导的p65核转位和NF-κB活性；另一方面，诱导VDR表达并促进其与NF-κB p50亚基的相互作用。基于此调控网络，维生素D不仅抑制小胶质细胞向促炎M1表型极化，还积极促进其向抗炎、修复性M2表型转变，促进IL-10、TGF-β和BDNF等保护性因子的释放。

5.2 参与调节内分泌稳态并改善兴奋-抑制平衡

维生素D通过调节TPH 2、血清素转运体和单胺氧化酶A的表达，双向调节HPA轴功能和中枢神经递质活性，影响5-HT系统稳态。在突触水平，维生素D通过上调星形胶质细胞谷氨酸转运体GLT-1的表达，加速突触间隙谷氨酸清除以限制兴奋性毒性，同时促进GABA合成并调节GABA受体功能，增强中枢抑制张力。在全身稳态水平，维生素D通过上调海马糖皮质激素受体的表达和功能、直接抑制下丘脑PVN中促肾上腺皮质激素释放激素的转录来纠正HPA轴负反馈失调。此外，VDD显著损害脑干和脊髓中的阿片肽信号传导，降低机体对抗伤害性刺激的能力；而维生素D补充不仅调节Penk和Pomc等阿片信号通路相关基因的表达，还与μ-阿片受体系统功能性相互作用，为其独立于抗炎作用的镇痛机制提供了理论基础。

5.3 优化“疼痛”与“认知”之间的脑资源竞争

疼痛不仅源于局部感觉处理异常，还与广泛分布的“疼痛矩阵”密切相关。这些脑区与支持高级认知功能（包括DMN、SN和CEN）的网络在空间上显著重叠并持续功能交互。慢性疼痛的持续存在可通过占据或破坏这些网络共享的神经资源而诱导CI。一方面，维生素D抑制疼痛矩阵的过度激活，从而减少对认知资源的竞争：抑制小胶质细胞活化和促炎细胞因子释放，减弱疼痛通路内的异常兴奋，促进神经元修复。同时，维生素D调节内源性阿片相关基因（POMC、PDYN、PENK）的表达，增强中枢镇痛效应。另一方面，维生素D直接增强认知网络功能：在海马和前额叶皮层等关键脑区，激活胆碱乙酰转移酶以调节胆碱能系统，上调TPH活性以促进5-HT合成，调节神经营养因子水平，促进突触蛋白（突触素、PSD-95）的表达，维持突触可塑性。此外，维生素D的作用不仅限于特定脑区，还有助于协调和维护不同脑区之间的信息交流，优化神经网络的稳定性和运行效率。

5.4 介导疼痛与认知中的表观遗传重塑

表观遗传调控是环境刺激与基因组转录重编程之间的关键联系。全基因组甲基化定量分析显示，脊神经结扎模型背根神经节中CpG位点存在低甲基化，伴随神经元限制性沉默因子和组蛋白甲基转移酶G9a表达上调，后者催化H3K9me2水平增加，抑制μ-阿片受体和大麻素受体1的转录，从而削弱阿片类药物的镇痛效果。研究还观察到疼痛与非疼痛人群之间维生素D代谢关键酶CYP27B1基因的DNA甲基化存在显著差异，且VDR基因启动子区域呈现高甲基化状态。维生素D可能通过以下途径改善疼痛和CI：（1）恢复受体敏感性：逆转VDR基因启动子区域的高甲基化，恢复正常VDR表达；（2）启动下游效应网络：活化VDR调节与炎症反应、神经可塑性和突触功能相关的靶基因，同时调节代谢酶CYP27B1和CYP24A1的甲基化水平；（3）干预Tau蛋白病理：上调亚甲基四氢叶酸还原酶和亮氨酸羧甲基转移酶-1的表达，增强蛋白磷酸酶2A的甲基化活性，减少过度磷酸化Tau蛋白的聚集；（4）延缓表观遗传衰老：通过减缓表观遗传时钟的加速，间接缓解与年龄相关的疼痛和认知衰退。

5.5 靶向GBA的免疫-代谢交互通路

动物研究表明，VDD导致微生物多样性降低、疼痛感知改变和神经元兴奋性变化；补充维生素D通过VDR信号通路调节紧密连接蛋白（occludin、ZO-1和claudin-2），增强黏膜屏障完整性，逆转菌群失调并促进微生物多样性。同时，维生素D通过抑制Th1和Th17细胞、促进调节性T细胞分化，系统性降低IL-6和TNF-α等促炎因子水平。这种免疫调节作用从免疫微环境角度阻断了外周炎症向中枢神经系统的传递。