番木瓜（C. papaya）制备物在神经退行性变实验模型中的神经保护效应：多模型证据、机制通路与转化差距的综合评价

《Food Science & Nutrition》：Neuroprotective Effects of Carica papaya in Experimental Models of Neurodegeneration: A Comprehensive Review

　　

番木瓜（C. papaya）长期用于传统医学，实验研究报告了其在多种模型中的神经保护作用；然而，现有证据分散于不同植物部位、制备物和实验系统。本综述综合了来自体外（in vitro）和体内（in vivo）研究的现有证据，评估由种子、叶、果肉、果实和发酵制备物衍生的番木瓜提取物的神经保护、抗氧化、抗炎和神经调控（neuromodulatory）作用。对PubMed、Scopus、Web of Science、Google Scholar和ScienceDirect进行截至2026年9月22日的综合文献检索，识别了跨多种实验模型的相关研究。研究结果显示，在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）模型、铝诱导神经毒性、D-半乳糖（D-galactose）诱导脑衰老、6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine, 6-OHDA）介导的氧化损伤以及化学诱导神经毒性（环磷酰胺、丙烯酰胺和氟化物）中，番木瓜制备物与纳入实验模型中选定的认知、行为、生化和氧化应激相关结局的改善相关。毒性研究一般报告在测试剂量范围内无死亡；然而，一些研究观察到行为、生化和轻度组织病理学改变，尤其是在较高剂量下，表明安全性可能因提取物类型、剂量和暴露持续时间而异。总体而言，现有临床前证据提示番木瓜制备物可能影响与氧化应激相关神经退行性变相关的多条通路。然而，进一步机制研究、生物活性化合物分离、药代动力学（pharmacokinetic）评估和精心设计的临床试验对于支持其未来治疗开发至关重要。

1 Introduction
神经退行性疾病（neurodegenerative disorders, NDs）包括AD、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）及卒中相关神经退行性变，病理涉及氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍和蛋白聚集，现有治疗多为症状性且难以阻止疾病进展。天然产物具有多靶点调节潜力；C. papaya传统用于多种疾病，实验研究显示抗氧化、抗炎和免疫调节活性，但神经系统直接证据有限。本综述评估不同制备物的体外/体内神经保护证据，比较AD、铝诱导神经毒性、D-半乳糖脑衰老、6-OHDA氧化损伤和化学诱导神经毒性模型，识别生物活性成分、机制和临床转化差距，总结毒性证据并提出研究优先事项。

2 Methodology
2.1 Search Strategy
检索PubMed、Scopus、Web of Science、Google Scholar和ScienceDirect，自建库至2026年9月22日，组合检索“Carica papaya”或“papaya extract”与neuroprotection、antioxidant、neurodegenerative disease、toxicology、clinical trial及体外/体内神经研究术语，并筛查合格文献参考文献。
2.2 Inclusion Criteria
纳入研究C. papaya衍生提取物或制备物、报告神经保护/抗氧化/抗炎/神经调控结局、采用体外/体内实验或毒理/临床研究、同行评议英文期刊且方法学细节充分者。
2.3 Exclusion Criteria
排除与神经保护或神经参数无直接关系、综述/会议摘要/书籍章节、仅关注营养农业或非药理特性、数据不足/方法不清/全文不可得及非英文文献。
2.4 Study Selection Process
去重后按标题/摘要筛选并全文评估；直接评估神经元、神经化学、神经病理或神经行为结局者为直接神经证据，仅测系统抗氧化/炎症终点且与神经退行性变通路相关者为间接支持证据；采用PRISMA风格流程总结识别、筛选、合格性评估和最终纳入。

3 Results and Discussion
3.1 Phytochemical Constituents and Bioactive Compounds of Carica papaya
C. papaya化学成分多样且部位分布不均，含酚酸、黄酮、类胡萝卜素、硫代葡萄糖苷、生物碱、单宁、皂苷、萜类、维生素和蛋白酶等。果实含咖啡酸、原儿茶酸/没食子酸衍生物及槲皮素、芦丁、山奈酚等；果肉类胡萝卜素以番茄红素为主；叶含苯丙素和黄酮混合物；种子富含苄基硫代葡萄糖苷（glucotropaeolin），可经黑芥子酶水解生成苄基异硫氰酸酯。不同部位植物化学成分差异显著。

3.2 In Vitro Antioxidant and Enzyme Inhibition Studies of Carica papaya
甲醇叶提取物显示DPPH和ABTS清除活性，IC₅₀分别为59.27和39.84 μg/mL，并抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）；生物碱富集叶提取物抑制丁酰胆碱酯酶（BChE）75.9%；水提叶提取物抑制黄嘌呤氧化酶（XO）75.68%，但该模型非神经模型，属间接机制证据。发酵番木瓜制备物（FPP）在APP/APPsw过表达SH-SY5Y细胞中减轻铜相关Aβ神经毒性，增加超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低细胞内Ca²⁺、活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）和Aβ–Cu²⁺介导损伤，为直接神经元证据。

3.3 Alzheimer's Disease Models
3.3.1 Alzheimer's Disease in Zebrafish
AD斑马鱼模型中种子提取物50–100 mg/kg改善认知和行为表现，增加T迷宫绿臂和光室停留时间/进入次数，减少红臂和暗室时间/进入次数，提示焦虑降低和空间记忆改善；结果限于该模型测量终点，不能解释为临床疗效。
3.3.2 Alzheimer's Disease Using PC12 Cells
Aβ聚集是AD主要病理特征，可引发氧化应激、膜损伤、突触通信破坏、炎症和线粒体功能障碍。甲醇叶提取物在PC12衍生神经元中对anti-NGF诱导细胞毒性呈浓度依赖神经保护，机制与抑制致病蛋白聚集和维持微管完整性有关；属体外细胞和蛋白聚集终点，不确立患者疗效。

3.4 Aluminum-Induced Neurotoxicity Models
3.4.1 Aluminum-Induced Cognitive Dysfunction in Wistar Rats and Cell Models
铝蓄积脑内促进ROS、脂质/蛋白/膜氧化损伤，干扰胆碱能传递并削弱抗氧化酶。叶提取物200–400 mg/kg口服（每组n=6）提高SOD、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽还原酶（GR）、乙酰胆碱（ACh）水平并控制脂质过氧化；外果皮提取物30 μg/mL保护SH-SY5Y细胞对抗铝诱导神经毒性。样本量有限，结果限于实验终点。
3.4.2 Aluminum Lactate-Induced Alzheimer-Like Disease
铝乳酸诱导AD样病变涉及ROS、Aβ聚集、tau过度磷酸化、胆碱能损害、神经炎症和抗氧化防御抑制。叶、果、种子提取物250 mg/kg降低脑/血浆丙二醛（MDA）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、亚硝酸盐、胆碱酯酶和脑AChE等改变；叶提取物降AChE最强，石油醚种子提取物降MDA最强。研究主要测生化标志，未评估认知、Aβ、tau病理或详细组织学。

3.5 D-Galactose-Induced Brain Aging
D-半乳糖脑衰老由ROS和晚期糖基化终产物积累引发氧化损伤、线粒体功能障碍、慢性神经炎症、神经递质失衡和凋亡。种子和果肉提取物150 mg/kg腹腔注射（n=5）改善认知学习、记忆、肌力和空间记忆，升高γ-氨基丁酸（GABA）及SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、CAT；样本量小，需更大样本重复。

3.6 General Oxidative Damage Models
6-OHDA经儿茶酚胺转运体进入多巴胺能和去甲肾上腺素能神经元，自氧化和酶代谢产生超氧阴离子、H₂O₂和羟自由基，损伤脂质/蛋白/DNA、线粒体并触发凋亡。FPP通过核因子E2相关因子2（Nrf2）激活增强星形胶质细胞抗氧化防御，增加NQO1、GST、HO-1、还原型谷胱甘肽（GSH）和金属硫蛋白表达，抑制6-OHDA诱导多巴胺能神经元丢失；小鼠口服2周激活Nrf2并增加纹状体GSH。叶提取物保护H₂O₂应激SH-SY5Y细胞，降低ROS和核因子κB（NF-κB）信号，增加Nrf2/HO-1和抗凋亡BCL-2；果浆汁联合semaglutide改善糖尿病脑病，但无木瓜单用组；成熟果提取物改善局灶性脑缺血。非神经元/系统模型为间接支持。

3.7 Cyclophosphamide-, Acrylamide-, and Fluoride-Induced Oxidative Stress
环磷酰胺、丙烯酰胺和氟化物通过不同但汇聚机制诱导氧化应激和神经元功能障碍。叶提取物降低环磷酰胺诱导氧化应激，增加GST、CAT并降低TBARS，但无直接神经结局；水提果提取物250 mg/kg/天40天在丙烯酰胺中毒大鼠降低MDA，增加GSH、SOD、CAT及IgG/IgM；叶提取物50和100 mg/mL饮水52天在氟暴露孕鼠增加ACh、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺，降低谷氨酸、天冬氨酸和肾上腺素，改善神经行为缺陷。

4 Toxicity Profile of Carica papaya
急性口服毒性研究一般报告多种果/叶制备物在测试剂量内低急性致死性，如水提果提取物LD₅₀为2520 mg/kg、水提叶提取物LD₅₀>2000 mg/kg b.w.，部分研究至3200或5000 mg/kg无死亡。重复剂量和慢性研究总体有限系统毒性，但部分组出现体重略降、平均红细胞体积、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、甘油三酯改变及轻度行为或肝组织病理改变，高剂量更明显。安全性可能取决于植物部位、提取方法、剂量、暴露时长和实验模型，不能推定所有人用长期安全。

5 Human Evidence and Its Relevance to Neuroprotection
人类研究主要针对非神经疾病，提供暴露、耐受性和系统生物活性信息而非直接神经保护证据。叶提取物在登革热相关血小板减少中加速血小板恢复且总体耐受；发酵C. papaya与Morinda citrifolia联合制备物在post-COVID症状中改变白细胞介素-6（IL-6）、IL-8、NO代谢物、抗氧化活性和三磷酸腺苷（ATP），但干预含多种植物且未评估ND或经验证神经结局，只能作为系统抗氧化/免疫调节间接证据。本综述未发现评估C. papaya治疗确诊ND的合格临床研究。

6 Synthesis of Evidence and Knowledge Gaps
证据分直接神经保护和间接机制研究。直接证据来自评估神经元、神经化学、神经病理、认知或行为结局的神经元细胞和动物模型，包括AD样病理、铝神经毒性、D-半乳糖脑衰老、6-OHDA多巴胺能损伤、氟相关神经行为改变和脑缺血；系统抗氧化、内皮氧化应激、XO抑制、环磷酰胺/丙烯酰胺系统氧化应激、登革热血小板减少和post-COVID结局仅提供间接证据。综合表明C. papaya制备物在多个实验神经模型显示神经保护，与MDA、TBARS降低，SOD、CAT、GPX、GR恢复，Aβ聚集减弱及ACh、多巴胺、5-羟色胺、GABA调节相关；FPP激活Nrf2并增加HO-1、NQO1、GST，叶提取物抑制AChE并调节单胺。知识差距包括活性成分未明、缺乏生物利用度和血脑屏障（BBB）穿透药代数据、提取标准化和剂量反应未定、多项研究样本小及无评估人神经疗效的合格临床试验。

7 Novelty and Future Perspectives
本综述比较评价C. papaya跨AD、铝毒性、D-半乳糖衰老和化学诱导氧化应激等模型的神经保护潜力，整合种子、叶、果、发酵制备物和不同提取类型，突出抗氧化增强、神经递质恢复、抗炎和抑制Aβ聚集等作用。未来应分离关键生物活性化合物，用先进生化和分子工具阐明机制；需要标准化给药、药代和长期安全评价；需设计良好临床试验评估人有效性和安全性；在活性成分、药代和安全谱更好表征后，可探索纳米颗粒递送、与其他植物化学物协同和优化制剂。

8 Conclusion
本综述证据提示选定C. papaya制备物在涉及氧化应激、神经炎症、神经递质失衡和Aβ聚集的临床前实验模型中具潜在神经保护作用。不同植物部位提取物研究报告选定认知、行为、生化和神经元结局改善，但随制备物和模型而异。证据主要为临床前；神经元细胞和动物研究显示氧化应激标志、抗氧化酶活性、胆碱酯酶和神经递质相关指标、Aβ相关细胞毒性/聚集、神经元活力/组织学、脑梗死体积和选定行为测试变化，多项研究样本小。系统或非神经元模型提供间接机制支持而非直接神经保护证据。毒性研究报告若干测试剂量无死亡，但某些条件出现行为、生化、血液学或组织病理改变。本综述未发现针对确诊ND测试C. papaya的临床试验。当前证据支持进一步实验研究，但不确立临床疗效、最佳剂量或人长期神经安全性。