HbA1c/HDL-C比值、应激性高血糖比值与ZJU指数对住院2型糖尿病患者HOMA-IR定义胰岛素抵抗的判别性能比较及ZJU指数增量价值研究

《International Journal of Endocrinology》：Comparative Discriminative Performance of the HbA1c/HDL-C Ratio, Stress Hyperglycemia Ratio, and ZJU Index for HOMA-IR-Defined Insulin Resistance in Patients With Type 2 Diabetes

　　

背景：胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）的常规评估仍具挑战性，因为空腹胰岛素检测在许多临床环境中并非常规可及。若干易获得的代谢指数，包括HbA_1c/高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）比值（HbA_1c/HDL-C ratio）、应激性高血糖比值（stress hyperglycemia ratio, SHR）和浙江大学（Zhejiang University, ZJU）指数，与IR或相关代谢紊乱相关。然而，在已确诊2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者中，这些指数对稳态模型评估胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR）定义IR的相对判别性能尚未被系统比较。研究人员旨在比较它们对HOMA-IR定义IR的判别性能，并评估ZJU是否在常规临床和代谢特征之外提供增量判别。方法：本研究为单中心回顾性横断面研究。纳入1000例已确诊T2DM的住院成人。HOMA-IR由空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）和空腹胰岛素计算，IR操作性定义为HOMA-IR ≥ 2.69。多变量logistic回归和限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）分析评估关联及非线性关联。受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析联合配对DeLong检验比较判别性能。其他分析包括甘油三酯葡萄糖指数（triglyceride-glucose index, TyG）和TyG-体质指数（TyG-body mass index, TyG-BMI）、与ZJU单个组分的比较、嵌套模型分析、决策曲线分析（decision-curve analysis, DCA）、bootstrap内部验证和药物校正敏感性分析。结果：多变量调整后，三个指数均与HOMA-IR定义IR显著相关。与最低四分位相比，最高四分位的调整比值比（odds ratio, OR）为HbA_1c/HDL-C ratio 3.16（95%置信区间（confidence interval, CI）1.95–5.18）、SHR 6.86（4.11–11.84）、ZJU 18.36（10.21–34.79）。三个指数均观察到显著非线性关联。在评估的复合指数中，ZJU具有最高曲线下面积（area under the curve, AUC）0.777（95% CI 0.742–0.812），其次为TyG 0.749（0.712–0.785）、TyG-BMI 0.733（0.695–0.770）、SHR 0.698（0.659–0.738）和HbA_1c/HDL-C ratio 0.615（0.573–0.657）。ZJU未显著优于单独FPG（AUC 0.766；p = 0.509）。将ZJU加入基本临床模型使AUC从0.658增至0.780（ΔAUC = 0.123；p < 0.001），而将ZJU加入包含其主要代谢组分的更全面模型未改善判别（0.806 vs. 0.807；p = 0.983）。结论：在已确诊T2DM住院患者中，ZJU对HOMA-IR定义IR显示中等判别，并在基本临床特征之外提供增量判别。

研究背景：胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病（T2DM）的核心病理生理特征，与糖、脂、脂肪及肝脏代谢异常相关，并参与β细胞功能进行性下降和糖稳态受损。高胰岛素-正常血糖钳夹是参考方法，但复杂、昂贵且实验要求高；HOMA-IR（稳态模型评估胰岛素抵抗指数）需空腹胰岛素，受胰岛素检测和人群分布影响，且无普遍接受阈值。HbA_1c/HDL-C比值、应激性高血糖比值（SHR）、ZJU指数、TyG（甘油三酯葡萄糖指数）和TyG-BMI等基于常规指标的指数已被独立研究，但在已确诊T2DM患者中直接头对头比较有限，ZJU是否在常规临床和代谢特征之外提供增量判别亦不明确。因此研究人员开展本比较研究。

研究开展与结论意义：研究人员开展单中心回顾性横断面研究，纳入1000例住院已确诊T2DM患者，比较上述指数对HOMA-IR定义IR的判别性能，并分析ZJU的增量判别。结果表明，三个指数均与HOMA-IR定义IR相关，ZJU在评估的复合指数中判别最高，但未显著优于单独空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）；ZJU在基本临床模型之外有增量判别，但在包含其主要代谢组分的综合模型之外无增量判别。该结果提示ZJU主要整合多个相互关联的代谢特征，而非独立于组分的生物标志物；其意义主要在于为该特定人群提供研究性代谢表型整合指标，而非经验证的筛查或治疗指导工具。

关键技术方法（不超过250字）：本研究为单中心回顾性横断面研究，连续纳入2024年1—12月哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科住院的1000例已确诊T2DM患者。计算HOMA-IR并以HOMA-IR ≥ 2.69操作性定义IR；计算HbA_1c/HDL-C比值、SHR、ZJU指数、TyG和TyG-BMI。采用多变量logistic回归、限制性立方样条（RCS）、受试者工作特征（ROC）曲线及配对DeLong检验、嵌套模型、决策曲线分析（DCA）、1000次bootstrap内部验证、药物校正敏感性分析和亚组分析。

研究结果：
3.1 研究人群基线特征：1000例中非IR 239例、IR 761例。IR组舒张压（diastolic blood pressure, DBP）、FPG、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA_1c）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglyceride, TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、尿酸（uric acid, UA）、空腹C肽、空腹胰岛素、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase, γ-GGT）、体质指数（body mass index, BMI）、HbA_1c/HDL-C、SHR和ZJU较高（均p < 0.05）；年龄、身高、糖尿病病程、收缩压（systolic blood pressure, SBP）、血清肌酐（serum creatinine, Cr）、血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、性别、吸烟、饮酒和高血压患病率无显著差异（均p > 0.05）。结论为IR组代谢紊乱更明显。
3.2 多因素logistic回归分析：三个指数在逐级调整模型中均与HOMA-IR定义IR正相关；Model 3最高四分位对最低四分位的OR分别为HbA_1c/HDL-C 3.16（95% CI 1.95–5.18）、SHR 6.86（4.11–11.84）、ZJU 18.36（10.21–34.79），趋势p < 0.001；ZJU模型未纳入性别和BMI因其直接包含于公式；横断面设计下解释为关联而非因果或预测效应。
3.3 RCS分析：三个指数与HOMA-IR定义IR均存在显著非线性关联（总体p < 0.001；非线性p < 0.05）；HbA_1c/HDL-C呈阈值样模式，SHR呈持续增加的非线性模式，ZJU呈S形非线性且高值处OR增加。结论为非线性关联。
3.4 ROC曲线分析：复合指数中ZJU的AUC最高，为0.777（95% CI 0.742–0.812），其次为TyG 0.749（0.712–0.785）、TyG-BMI 0.733（0.695–0.770）、SHR 0.698（0.659–0.738）、HbA_1c/HDL-C 0.615（0.573–0.657）；ZJU未显著优于单独FPG（AUC 0.766；p = 0.509）。性别分层分析为探索性。结论为ZJU具中等判别，未优于FPG。
3.5 DeLong检验：配对DeLong分析显示ZJU的AUC显著高于TyG-BMI、SHR、HbA_1c/HDL-C、BMI、TG、ALT和AST；ZJU与TyG差异较小且多重比较校正后处于边缘（p = 0.0483）；ZJU与FPG无显著差异（p = 0.509）。结论为ZJU优于多数单组分或部分复合指数，但不优于FPG。
3.6 增量判别、决策曲线分析与内部验证：基本临床模型AUC为0.658（95% CI 0.618–0.697），加入ZJU后增至0.780（0.746–0.814），ΔAUC = 0.123，p < 0.001；综合临床和代谢模型AUC为0.807（0.774–0.839），加入ZJU后为0.806，p = 0.983，无改善。DCA在阈值概率约0.22–0.50提示加入ZJU后净获益较高，但为探索性。1000次bootstrap内部验证的乐观校正AUC：基本模型0.631、加ZJU 0.766；综合模型0.789、加ZJU 0.787。结论为ZJU相对基本模型有增量，但相对包含其主要组分的综合模型无增量。
3.7 药物校正敏感性分析：调整主要非胰岛素降糖治疗后，基本模型加入ZJU使AUC从0.730增至0.795（p ≤ 0.001）；综合模型为0.824 vs. 0.824（p = 0.917）；bootstrap乐观校正AUC在药物校正基本模型中为0.702和0.775，在综合模型中为0.801和0.800。结论与主分析一致。
3.8 亚组分析：按性别、年龄和BMI分层；性别与HbA_1c/HDL-C比值存在名义显著交互（p = 0.044），BMI与ZJU存在名义显著交互（p = 0.028）；ZJU在BMI < 24 kg/m²者OR = 1.29（95% CI 1.20–1.39），强于BMI ≥ 24 kg/m²者OR = 1.17（1.12–1.23）；ZJU在多数亚组中关联一致。亚组分析为探索性和假设生成，交互结果需谨慎解释。

讨论总结：主要发现为三个指数均与HOMA-IR定义IR相关，ZJU在复合指数中判别最高但未显著高于FPG；增量分析显示ZJU加入基本临床模型可改善判别，而加入包含其主要代谢组分的综合模型无额外改善，提示ZJU的相对优势主要反映多个相互关联代谢特征的整合，而非独立于组分的生物信息。讨论指出，HbA_1c/HDL-C比值反映慢性血糖暴露与HDL-C相关脂代谢，判别较低可能与其代谢谱较窄及数学耦合有关；SHR反映相对高血糖，在住院患者中受急性代谢应激影响，不应解释为慢性IR的特异标志；ZJU的BMI、FPG、TG和ALT/AST分别代表脂肪、糖代谢、脂通量和肝脏代谢的间接信号，其原始用途为识别非酒精性脂肪性肝病，后续研究提示与IR和糖尿病风险相关，但不等于直接测量胰岛素作用。复合指数可提高便利性，但未必产生新的生物信息；ZJU可作整合代谢摘要，但不能替代FPG、TG、BMI、肝酶或既定IR措施，约40的探索性阈值需外部验证。优势包括同队列直接比较及多方法评估；局限包括横断面设计、单中心住院人群、HOMA-IR为替代指标、2.69为操作性阈值、同队列推导与评估、协变量重叠导致数学耦合或过度调整、残余混杂和适应证混杂。

研究结论翻译：在住院已确诊T2DM患者中，HbA_1c/HDL-C比值、SHR和ZJU指数与HOMA-IR定义IR相关，ZJU在评估的复合指数中判别最高。ZJU在基本临床特征之外改善判别，但在其主要代谢组分之外未改善判别。这些发现提示ZJU可作为该特定人群HOMA-IR定义IR研究性评估的整合代谢指数，而非经验证的筛查或治疗指导工具。约40的探索性阈值在考虑任何临床应用前需外部验证。