地舒单抗与唑来膦酸对绝经后骨质疏松症患者肌肉力量、躯体功能及AWGS 2025框架下肌少症结局的3年前瞻性比较：OPG/sRANKL轴动态与CT定义肌肉重塑

《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》：Denosumab Versus Zoledronic Acid for Muscle Strength and Physical Performance in Postmenopausal Osteoporosis: A 3-Year Prospective Study

　　

背景：骨质疏松症与肌少症在老年人中常共存，但地舒单抗是否在骨之外提供肌肉相关获益仍不确定。研究人员基于亚洲肌少症工作组（AWGS）2025框架信息，在功能、影像、生物学和研究定义肌少症结局方面比较地舒单抗与唑来膦酸，并检验早期骨保护素（OPG）/可溶性核因子-κB受体激活因子配体（sRANKL）反应是否与后续获益相随。

方法：本前瞻性观察性队列研究纳入186例绝经后骨质疏松症且经预筛存在肌少症风险的女性（82例地舒单抗，104例唑来膦酸）。基线和12、24、36个月评估包括握力、步速、5次坐立、腰椎和股骨颈骨密度（BMD）、双能X线吸收法（DXA）来源的附肢骨骼肌质量指数（ASMI）、计算机断层扫描（CT）来源的T₁₂-L₄骨骼肌体积指数（SMVI）、骨骼肌密度（SMD）、肌间脂肪体积指数（IMFI）、内脏脂肪体积指数（VFI）以及以OPG/sRANKL为中心的生物学标志物。连续结局采用线性混合效应模型分析，分类结局采用Fisher精确检验，并进行反应者和中介分析。

结果：地舒单抗较唑来膦酸显示更大的功能改善。12个月时，握力增加1.45±0.51 kg对0.66±0.34 kg，步速增加0.041±0.013 m/s对0.017±0.011 m/s，5次坐立时间变化为?0.82±0.27 s对?0.32±0.18 s（均p<0.001）。36个月时，变化分别为2.52±0.63 kg对0.99±0.45 kg、0.070±0.017 m/s对0.027±0.012 m/s和?1.47 s（?1.63，?1.34）对?0.63 s（?0.82，?0.50）（均p<0.001）。ASMI在12个月时无差异（p=0.119），但在24和36个月时利于地舒单抗（均p<0.001；36个月变化，0.192±0.059 vs. 0.089±0.050 kg/m²）。地舒单抗组在12、24和36个月时肌少症患病率较低（52.1% vs. 69.8%，30.2% vs. 50.7%和20.0% vs. 46.0%），缓解率较高（36.7% vs. 15.5%，63.5% vs. 37.3%和75.0% vs. 37.0%）。地舒单抗还使SMVI和SMD增加更大，IMFI和VFI降低更大。12个月时OPG/sRANKL比值增加更强（2.503 [2.053, 3.429] vs. 0.807 [0.549, 0.994]，p<0.001）。高反应者36个月握力增益更大（2.80±0.65 vs. 2.21±0.44 kg，p<0.001），CT定义SMVI增益更大（2.816±0.861 vs. 2.199±0.524，p=0.002）。12个月OPG/sRANKL变化显示出与治疗组和36个月握力（37.0%）及CT定义SMVI（39.9%）之间关联的部分中介在统计学上一致的模式。

结论：与唑来膦酸相比，地舒单抗与更强的早期OPG/sRANKL激活、更早的功能改善、更有利的CT定义重塑、较晚的DXA来源肌肉质量增加以及基于AWGS 2025框架信息的研究定义肌少症负担较低相关，为期3年。这些发现支持在骨肌少症表型中验证RANKL抑制。

论文主体解读：研究背景与目的方面，骨质疏松症与肌少症常共存为骨肌少症（osteosarcopenia），与跌倒、骨折、失能和独立性丧失风险增加相关。亚洲共识将关注点从单一肌肉质量转向力量、躯体功能和更广泛肌肉健康。绝经后骨质疏松症中仅提高骨密度（BMD，bone mineral density）可能不足以改善功能脆弱性。地舒单抗为已确立抗骨吸收治疗，可抑制骨转换、增加BMD和降低骨折风险。核因子-κB受体激活因子配体（RANKL，receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand）抑制效应可能超出骨骼；RANK/RANKL/骨保护素（OPG，osteoprotegerin）轴连接骨骼重塑、肌肉代谢、炎症和内分泌适应，实验研究显示骨骼肌表达该通路组分且RANK信号影响钙处理、Ca²⁺-ATP酶活性、氧化编程和肌肉性能。临床前和转化研究显示RANKL抑制改善肌力和胰岛素敏感性，但人类证据异质，系统综合提示力量和躯体功能终点的获益信号较瘦体量终点更一致。既往研究多评价孤立结局，未在同一纵向框架内整合生物反应、功能、双能X线吸收法（DXA，dual-energy X-ray absorptiometry）肌肉质量、计算机断层扫描（CT，computed tomography）体成分和AWGS框架肌少症终点，且OPG/可溶性RANKL（sRANKL，soluble receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand）轴变化是否转化为临床意义的结构和功能肌肉获益仍不清楚。因此，研究人员比较地舒单抗与唑来膦酸在肌肉力量、躯体功能、DXA和CT体成分及基于亚洲肌少症工作组（AWGS，Asian Working Group for Sarcopenia）2025框架和研究定义肌少症结局方面的差异，并检查早期OPG/sRANKL反应是否与后续获益相随；假设地舒单抗带来更有利的骨、肌肉和代谢适应，且OPG/sRANKL反应更大者改善最大。

研究人员在华山医院、复旦大学开展前瞻性观察性队列，2020年3月至2022年4月筛查311例连续绝经后骨质疏松症女性，最终纳入186例（82例地舒单抗，104例唑来膦酸），治疗由临床常规决定。结论为地舒单抗较唑来膦酸与更强早期OPG/sRANKL激活、更早功能改善、更有利CT定义重塑、较晚DXA肌肉质量增加及较低研究定义肌少症负担相关；支持在骨肌少症表型中验证RANKL抑制。意义在于提示DXA可能遗漏早期功能获益，CT指标可检测连接早期生物变化与后期表现增益的重塑，地舒单抗可能尤其适用于骨肌少症表型。

主要关键技术方法：前瞻性观察性队列，样本来源于华山医院、复旦大学，2020—2022年筛查绝经后骨质疏松症且预筛肌少症风险女性，最终186例。基线和12、24、36个月评估握力、步速、5次坐立、腰椎和股骨颈BMD、DXA来源附肢骨骼肌质量指数（ASMI，appendicular skeletal muscle mass index）、CT T₁₂-L₄体成分[骨骼肌体积指数（SMVI，skeletal muscle volume index）、皮下脂肪体积指数（SFI，subcutaneous fat volume index）、内脏脂肪体积指数（VFI，visceral fat volume index）、肌间脂肪体积指数（IMFI，intermuscular fat volume index）、骨骼肌密度（SMD，skeletal muscle density）]及OPG/sRANKL等标志物；按AWGS 2025框架回顾性判定肌少症。连续结局用线性混合效应模型，分类结局用Fisher精确检验，并行反应者、相关、年龄分层、倾向评分加权和探索性中介分析。

研究结果：基线特征—最终队列186例，两组主要临床、BMD、功能和研究定义肌少症变量总体相似；队列有意富集预筛肌少症风险，故低肌力和肌少症基线患病率高。功能结局—随访比较和线性混合效应模型显示，地舒单抗组12个月起握力、步速、5次坐立优于唑来膦酸并持续至36个月，组×时间交互显著。DXA与BMD—ASMI 12个月无差异、24和36个月利于地舒单抗；腰椎BMD各地舒单抗更高，股骨颈BMD 12个月无差异、24和36个月唑来膦酸略高；功能改善早于DXA肌肉质量分离。探索性相关—合并队列腰椎BMD变化与握力变化正相关，但组内和校正后不独立；年龄分层无交互。分类肌少症—Fisher检验显示地舒单抗组低肌力、肌少症患病率较低、缓解率较高；低肌肉质量无显著差异。CT体成分—线性混合模型显示地舒单抗组SMVI、SMD增加更大，IMFI、VFI降低更大，SFI无差异，提示协调重塑。OPG/sRANKL及生物标志物—地舒单抗组sRANKL降低、OPG和OPG/sRANKL升高更大，I型胶原C端肽（CTX）和I型前胶原N端前肽（P1NP）降低更大，肌生成抑制素下降和鸢尾素升高更大，炎症标志物和稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）改善更明显，脑源性神经营养因子（BDNF）无差异。生物学反应者与中介—地舒单抗组内高反应者36个月握力、SMVI、ASMI增益和肌少症缓解率更高；探索性中介显示12个月OPG/sRANKL变化与部分中介模式一致（握力37.0%，SMVI39.9%）。敏感性分析—校正模型、生活方式时变协变量和倾向评分加权后主要功能差异仍显著。事件结局—跌倒和新发脆性骨折方向有利但组间无显著差异。

讨论总结：原文提出分期治疗模式，即地舒单抗相关生物分化先于功能改善，随后CT定义重塑，最后才出现DXA定义肌肉质量分离。原文认为更好躯体功能在骨肌少症中具有患者相关性，汇总试验数据提示地舒单抗与较低跌倒发生率相关；CT所见骨骼肌体积和密度增加、肌间脂肪降低支持肌肉质量改善而非非特异体成分变化，骨、肌肉和脂肪通过共享生化网络交流，异位脂肪浸润和肌肉质量受损是连接内分泌和炎症信号与后期功能下降的核心中间环节。生物标志物谱符合RANKL阻断作用于更广泛肌肉骨骼-代谢轴而非仅骨骼的框架；反应者分析中早期OPG/sRANKL变化更大者后期功能和结构获益更大，但原文强调应解释为关联而非早期生物标志变化直接决定后续反应，生物学反应性可能是治疗效应异质性的相关因素而非已确认机制中介。启示包括DXA单独可能遗漏早期治疗效应、CT指标可检测临床相关重塑、地舒单抗可能尤其适用于骨肌少症表型；倾向评分加权后主要功能差异仍一致，提示观察关联不能完全由已测治疗选择因素解释。局限为中介分析属探索性、假设生成而非因果证据，OPG/sRANKL反应模式最好解释为统计学上与部分中介相容，残余混杂不能排除，比较物选择、随访时长、诊断定义和研究场所差异可致肌肉效应变异。研究结论翻译：与唑来膦酸相比，地舒单抗与更强早期OPG/sRANKL轴激活、更早肌肉功能改善、协调的CT定义重塑、较晚DXA定义肌肉质量增加以及基于AWGS 2025框架信息的研究定义肌少症负担较低相关；结合当前机制和临床证据，这些发现支持进一步前瞻性评价RANKL抑制作为骨肌少症表型的治疗策略。