2型糖尿病中体重过轻与肥胖对消化道癌症死亡率的影响：一项全国性队列研究

《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》：Underweight Versus Obesity and Gastrointestinal Cancer Mortality in Type 2 Diabetes: A Nationwide Cohort Study

　　

背景 体重过轻是癌症死亡的一个公认危险因素，但其相对于肥胖的影响在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者中仍不清楚，目前的指南主要侧重于肥胖管理，对体重过轻相关风险的关注有限。研究人员评估了T2DM患者中体重指数（body mass index, BMI）与消化道（gastrointestinal, GI）癌症死亡率在整个BMI谱系中的关联。 方法 这项全国性人群队列研究利用了韩国国民健康保险服务（Korean National Health Insurance Service, NHIS）数据库。研究人员纳入了2015–2016年接受筛查的2?507?976名T2DM成人，随访至2022年，并应用1年滞后期以尽量减少反向因果关系。BMI被分为八组：重度体重过轻（<?16.0?kg/m2）、中度体重过轻（16.0–16.9?kg/m2）、轻度体重过轻（17.0–18.4?kg/m2）、正常体重（18.5–22.9?kg/m2）、超重（23.0–24.9?kg/m2）、I级肥胖（25.0–29.9?kg/m2）、II级肥胖（30.0–34.9?kg/m2）和III级肥胖（≥?35.0?kg/m2）。使用校正临床变量的Cox比例风险模型估计GI癌症死亡率的多变量校正风险比（adjusted hazard ratios, aHRs）。 结果 在平均5.75年随访期间，发生了10?978例GI癌症死亡（975例食管癌、4391例胃癌、5317例结直肠癌和295例其他GI癌症，包括小肠癌和肛门癌）。观察到反J形关联，死亡率最低点位于BMI 25.0–29.9?kg/m2组，该组作为参照组。体重过轻在所有严重程度类别中均与死亡率增加持续相关：轻度体重过轻aHR 2.54（95% CI 2.26–2.85），中度体重过轻aHR 2.51（95% CI 1.96–3.20），重度体重过轻aHR 2.96（95% CI 2.14–4.09），其中重度体重过轻观察到的风险最高。值得注意的是，所有体重过轻类别相关的死亡风险均显著高于III级肥胖（aHR 1.35，95% CI 1.05–1.73）。癌症特异性分析显示，体重过轻与食管癌死亡率风险最高相关（重度体重过轻aHR 13.23 [95% CI 6.77–25.85]），其次是胃癌和结直肠癌，而肥胖仅显著增加结直肠癌死亡率（III级肥胖aHR 1.52 [95% CI 1.10–2.08]）。校正后，体重过轻与GI癌症发病率无显著关联，且在2年、3年和4年滞后及竞争风险分析中，关联基本保持稳健，结直肠癌除外。 结论 在T2DM患者中，体重过轻状态与GI癌症死亡风险的关联显著高于肥胖，重度体重过轻显示的风险比参照组（BMI 25.0–29.9?kg/m2）高出近三倍。这些发现提示，在该人群中，体重过轻而非仅肥胖，作为GI癌症死亡率的决定因素应获得更大的临床关注。

论文解读

一、研究背景与研究目的

体重过轻状态及营养储备受损，包括瘦体质量减少和蛋白质储备耗竭，已被确认为癌症预后不良的既定因素。大量研究表明，体重过轻人群在多种癌症类型中死亡率显著升高，消化道癌症尤为突出，因为营养吸收受损和代谢需求增加进一步加剧了营养脆弱性。然而，当前癌症和代谢性疾病的临床指南主要强调减重和肥胖管理，对低体重或最佳体重指数（body mass index, BMI）范围的危害关注有限。这一问题在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者中尤为复杂：一方面，肥胖在该人群中通常与心血管及其他临床结局恶化相关；另一方面，癌症已成为T2DM患者的主要死亡原因，且该人群的癌症发病率和死亡率均高于一般人群。消化道癌症占癌症相关死亡的很大比例，在T2DM患者中尤为常见。然而，在T2DM人群中，体重过轻与肥胖对消化道癌症死亡率的相对影响尚缺乏系统研究。基于上述背景，研究人员利用韩国国民健康保险服务（Korean National Health Insurance Service, NHIS）数据库开展了一项大规模全国性队列研究，旨在全面考察T2DM患者中BMI对消化道癌症死亡风险的影响，并将体重过轻细分为不同严重程度以明确其作用。

二、研究设计与主要结论

研究人员从NHIS数据库中识别出2?616?828名于2015年1月1日至2016年12月31日期间接受国民健康检查的T2DM患者。T2DM定义为空腹血糖≥126?mg/dL或ICD-10-CM编码E11–14伴抗糖尿病药物处方。排除年龄<20岁、变量缺失及1年内死亡者后，最终纳入2?507?976名参与者，随访至2022年12月31日。BMI依据世界卫生组织西太平洋地区指南分为八组，并将体重过轻进一步细分为重度（<16.0?kg/m2）、中度（16.0–16.9?kg/m2）和轻度（17.0–18.4?kg/m2）。主要结局为所有消化道癌症（包括食管、胃、小肠、结直肠和肛门癌）的死亡率，采用Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratios, HRs），并依次进行未校正、年龄性别校正及多变量校正。研究还进行了亚组分析、竞争风险模型和2年、3年、4年滞后期的敏感性分析，以及消化道癌症发病率分析。

研究发现，在平均5.75年随访期间共发生10?978例消化道癌症死亡。所有消化道癌症死亡率与BMI呈反J形关联，死亡率最低点位于BMI 25.0–29.9?kg/m2组。体重过轻各严重程度均与死亡率显著升高相关，重度体重过轻的风险比（adjusted hazard ratio, aHR）达2.96（95% CI 2.14–4.09），接近参照组的三倍，且高于III级肥胖的aHR 1.35（95% CI 1.05–1.73）。癌症特异性分析显示，体重过轻与食管癌死亡风险关联最强（重度体重过轻aHR 13.23），其次为胃癌和结直肠癌；而肥胖仅对结直肠癌死亡率有显著增加作用（III级肥胖aHR 1.52）。校正后体重过轻与消化道癌症总体发病率无显著关联，提示超额死亡风险主要源于癌症诊断后的因素。该研究的重要意义在于提示临床指南应重新审视仅强调减重的策略，体重过轻在T2DM人群消化道癌症死亡风险中的决定性作用需要获得更大关注。

三、主要关键技术方法

本研究为全国性人群队列研究，数据来源于韩国国民健康保险服务（NHIS）数据库，覆盖约5000万韩国公民的强制性公共健康保险计划及标准化健康检查数据。T2DM定义基于空腹血糖≥126?mg/dL或ICD-10-CM编码E11–14伴抗糖尿病药物处方。BMI通过体检实测身高体重计算，按WHO西太平洋地区指南分类并细分为八组。主要结局为消化道癌症死亡率，依据国家死亡记录和ICD-10-CM编码确定。统计分析采用Cox比例风险模型（依次校正年龄性别及社会人口学、生活方式、合并症和糖尿病相关变量），使用惩罚样条回归评估非线性关联，Kaplan–Meier曲线比较累积发生率，亚组分析按年龄、性别、吸烟状态、慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）和非消化道癌症史分层，敏感性分析包括Fine-Gray竞争风险模型和2年、3年、4年滞后分析，并额外考察消化道癌症发病率以阐明机制。

四、研究结果

4.1 研究人群按BMI状态分层的基线特征

最终纳入2?507?976名参与者，其中34?159人（1.4%）为体重过轻。65.5%的参与者年龄小于65岁。重度体重过轻组低收入和从不饮酒者比例最高，超重组规律运动比例最高。高血压和血脂异常分别在III级和II级肥胖中最为普遍，而慢性肾脏病（CKD）在重度体重过轻中最为常见。4.2%的参与者有非消化道癌症病史。

4.2 全范围BMI状态下消化道癌症的死亡风险

在平均5.75年随访期间，10?978人死于消化道癌症。全校正模型中，所有消化道癌症死亡率呈反J形关联，参照组（BMI 25.0–29.9?kg/m2）风险最低，重度体重过轻aHR最高达2.96（95% CI 2.14–4.09），超过III级肥胖的1.35（95% CI 1.05–1.73）。按癌症类型分层：食管癌中重度体重过轻aHR高达13.23（95% CI 6.77–25.85），风险随体重过轻严重程度递增，而肥胖组无超额风险；胃癌中轻度体重过轻aHR最高为2.99（95% CI 2.52–3.55），肥胖组无显著关联；结直肠癌中重度体重过轻aHR为2.15（95% CI 1.27–3.63），且II级和III级肥胖均显著升高（aHR分别为1.29和1.52）。

4.3 按BMI状态的消化道癌症发病率

体重过轻组的消化道癌症粗发病率在数值上高于参照组，但全校正后无显著关联（重度体重过轻aHR 0.98，中度0.96，轻度1.03）。轻度体重过轻仍与食管癌发病率增加显著相关（aHR 3.38），而II级和III级肥胖与结直肠癌发病率增加显著相关。

4.4 体重过轻与非体重过轻个体的消化道癌症死亡风险

以非体重过轻组（BMI≥18.5?kg/m2）为参照，所有体重过轻组均显示显著升高的死亡风险。重度体重过轻在所有消化道癌症（aHR 2.46）、食管癌（aHR 8.47）和结直肠癌（aHR 1.87）中风险最高；胃癌中轻度体重过轻风险最高（aHR 2.49）。Kaplan–Meier曲线显示体重过轻组累积死亡概率显著升高。

4.5 消化道癌症死亡率的亚组分析

年龄<65岁者中体重过轻相关的死亡风险升高更为显著（重度体重过轻aHR 4.34）。男性中重度体重过轻的所有消化道癌症死亡风险更明显（aHR 3.78）。无CKD者中重度体重过轻显著增加死亡风险（aHR 2.71）。吸烟者中体重过轻相关的风险增加趋势较不吸烟者更明显，但从不吸烟者中仍观察到显著风险增加。

4.6 敏感性分析

比例风险假设经log-minus-log图评估基本满足。竞争风险分析中关联普遍减弱，所有消化道癌症和食管癌的关联仍显著，但重度体重过轻与胃癌及结直肠癌的关联不再显著。滞后分析显示，所有消化道癌症、食管癌和胃癌的关联未随滞后延长而单调衰减，提示反向因果关系不太可能是主要解释；结直肠癌中轻度和中度体重过轻的关联随滞后延长而减弱，提示该癌种不能完全排除残余反向因果，但重度体重过轻的估计值保持稳定。

五、讨论与结论总结

讨论部分指出，本研究结果与一般人群研究一致，显示反J形关联，但T2DM人群中的模式具有独特性。体重过轻相关的超额死亡风险可能主要源于癌症诊断后的因素，如生理储备减少和治疗耐受性差，而非癌症发病率升高。食管癌中体重过轻与发病率和死亡率均显著相关，但死亡率关联强度远超发病率关联，提示诊断后因素仍占主导。结直肠癌是唯一肥胖显著增加死亡风险的癌种，可能与其特有的肥胖相关慢性炎症和脂肪因子失调机制有关。反向因果分析不支持体重过轻与消化道癌症死亡关联主要由临床前未诊断癌症驱动这一解释。机制上，体重过轻可能反映肌少症和代谢储备减少，而T2DM本身是肌少症的危险因素，可能强化这一关联。研究结论指出，在T2DM患者中，体重过轻和肥胖均与消化道癌症死亡风险增加显著相关，且呈反J形模式，体重过轻的风险显著高于肥胖。BMI与死亡风险的关联因癌症类型而异。现有仅强调减重的临床指南可能需要重新考虑，应针对不同癌症类型和个体代谢特征制定个体化的体重管理目标，并重视维持体重在体重过轻范围以上作为预防消化道癌症死亡的重要策略。