紫外线诱导二硫键应激介导的“二硫键死亡”：NCKAP1 介导的皮肤光损伤新机制

《Cell Death Discovery》：UVB-induced keratinocyte disulfidptosis drives skin photodamage and photoaging

　　

摘要

环境压力因素会破坏细胞的稳态，但它们究竟是如何通过影响蛋白质稳态来导致组织损伤的，目前尚未完全清楚。在本研究中，我们发现二硫键交联蛋白的异常积累（这是二硫键应激的一个特征）在紫外线B（UVB）引起的皮肤光损伤和光老化过程中起到关键作用。这种异常蛋白积累会引发一种新型的可调控细胞死亡机制——二硫键死亡（disulfidptosis）。我们证实，二硫键应激构成了一个可量化的病理过程，将急性UVB暴露与皮肤慢性组织退化联系起来。在生理相关模型中（包括日晒皮肤、体外UVB处理的皮肤以及培养的角质形成细胞），始终观察到二硫键死亡的核心生化特征：NADPH耗竭、过度形成二硫键以及F-肌动蛋白结构的破坏。通过对慢性及急性损伤的小鼠模型进行遗传学和药理学研究，我们发现NCKAP1是这一过程中的关键介质；抑制该通路（通过使用还原剂TCEP）能够显著减轻角质形成细胞的死亡和组织损伤。我们的研究将UVB引起的二硫键应激以及NCKAP1介导的二硫键死亡机制认定为环境性皮肤病中一个之前未被认识到的蛋白质毒性因素。我们认为，二硫键稳态的紊乱可能是某些与年龄相关或环境因素引起的、以蛋白质稳态崩溃为特征的疾病的高效治疗靶点，这为皮肤病学以外的治疗干预提供了新的思路。