PLA2G4A通过SP1/IL-1β/MAPK/HSF1信号轴促进非小细胞肺癌的增殖、生存与转移

《Cell Death Discovery》：PLA2G4A-driven arachidonic acid metabolic reprogramming promotes NSCLC progression via the HSF1 signaling axis

　　

摘要

花生四烯酸（AA）代谢异常是癌症的标志性特征，胞质磷脂酶A2（PLA2G4A）是启动该级联反应的限速酶。然而，PLA2G4A在非小细胞肺癌（NSCLC）中的细胞内在作用及其下游信号机制仍知之甚少。在此，我们表明PLA2G4A在NSCLC患者和细胞系中显著上调。在16HBE正常支气管上皮细胞中的功能获得实验显示，异位PLA2G4A表达促进增殖，诱导上皮-间充质转化，并与MYC协同驱动体内肿瘤形成。相反，CRISPR-Cas9介导的PLA2G4A敲除抑制细胞增殖、软琼脂集落形成和侵袭，同时诱导G1期阻滞和凋亡。体内，PLA2G4A敲除抑制肿瘤生长和肺定植。在机制上，转录组学和生化分析揭示，PLA2G4A敲除降低IL-1β表达并抑制MAPK通路活性，导致热休克因子1（HSF1）磷酸化减少。药理学抑制IL-1β可表型模拟这些效应，而异位HSF1表达可挽救PLA2G4A缺失引起的增殖缺陷。在上游，我们鉴定出SP1作为PLA2G4A的候选转录调控因子。总之，这些发现提示存在一条线性的SP1/PLA2G4A/IL-1β/MAPK/HSF1信号轴，该轴以细胞内在方式促进NSCLC的增殖、生存和转移。靶向该通路可能代表NSCLC的潜在治疗途径。