《MedComm》：Efficacy and Safety of Benmelstobart Plus Anlotinib in Advanced Endometrial Cancer: Results of a Multi-Cohort, Phase II Study (ETER200)
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晚期子宫内膜癌（EC）患者预后不良，且在既往全身治疗失败后治疗选择有限。在这项多队列II期研究（ETER200）中，纳入既往接受过至少一种化疗方案的转移性或复发性EC患者。根据微卫星不稳定性/错配修复（MSI/MMR）状态，患者每3周接受贝莫司他
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晚期子宫内膜癌（EC）患者预后不良，且在既往全身治疗失败后治疗选择有限。在这项多队列II期研究（ETER200）中，纳入既往接受过至少一种化疗方案的转移性或复发性EC患者。根据微卫星不稳定性/错配修复（MSI/MMR）状态，患者每3周接受贝莫司他单抗联合安罗替尼（队列1）、贝莫司他单抗单药（队列2）或安罗替尼单药（队列3）治疗。主要终点为由独立审查委员会（IRC）根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）评估的客观缓解率（ORR）。本文报告队列1扩展阶段的疗效与安全性结果。截至2024年5月9日，队列1纳入的107例非微卫星高度不稳定/错配修复功能完整（非MSI-H/pMMR）EC患者中，85例构成主要疗效分析的扩展阶段人群。IRC评估的ORR为34.1%（95% CI，24.2–45.2），中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月（95% CI，6.9–不可评估）。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为8.8个月（95% CI，5.8–15.2）和21.8个月（95% CI，19.5–29.1）。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为69.2%，最常见为高血压（21.2%）和掌跖红斑感觉异常综合征（9.4%）。总体而言，贝莫司他单抗联合安罗替尼在晚期非MSI-H/pMMR EC中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征，支持在随机III期研究中进一步评估该联合方案。
试验注册：ClinicalTrials.gov，NCT04574284。
论文解读文章
一、研究背景与问题
子宫内膜癌（EC）是全球第二大常见的妇科恶性肿瘤，发病率和死亡率均呈上升趋势。约30%的EC病例以微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）为特征，其余70%为非MSI-H/错配修复功能完整（pMMR）类型。对于晚期或复发性疾病患者，无论组织学亚型如何，治疗选择均有限，长期预后不佳，5年生存率约为17%。
在生物标志物指导治疗的时代，根据分子亚型制定差异化二线治疗策略已成为方向。免疫治疗联合或不联合抗血管生成治疗已被推荐为晚期EC的标准二线治疗。然而，免疫单药治疗在dMMR EC患者中的获益有限，客观缓解率（ORR）为27%至50%。对于更为常见的pMMR肿瘤，目前仅有两种基于抗PD-1的联合方案（帕博利珠单抗联合仑伐替尼、呋喹替尼联合信迪利单抗）获得区域批准，其ORR约为32%，中位无进展生存期（PFS）约为7个月。但这些方案存在风险-获益平衡问题，尤其是基于抗PD-1的联合方案因频繁停药（约30%）和免疫相关毒性（约70%）引发担忧。
在此背景下，PD-L1抑制剂可能成为解决这一未满足需求的重要选择，因其直接结合肿瘤细胞上的PD-L1，在增强疗效的同时可能降低毒性。临床证据也表明，PD-L1抑制剂导致的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）少于PD-1抑制剂。贝莫司他单抗是一种新型人源化IgG1 PD-L1抑制剂，其Fc结构域经基因修饰以最小化FcγR结合，这一特性可能带来优于其他PD-(L)1抑制剂的安全性特征。安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与其他TKI相比具有更广泛的靶点谱和更优的抗血管生成活性，是PD-(L)1抑制剂的理想联合伙伴。基于此，研究人员开展了ETER200研究，以评估贝莫司他单抗联合安罗替尼在既往治疗失败的晚期非MSI-H/pMMR EC中的疗效与安全性。
二、研究设计与方法
ETER200（ClinicalTrials.gov，NCT04574284）是一项在中国38个中心开展的多中心、非随机、多队列、开放标签II期研究，入组时间为2020年9月29日至2023年5月9日。根据MSI/MMR状态将患者分为三个队列：队列1为非MSI-H/pMMR EC患者接受贝莫司他单抗联合安罗替尼；队列2为MSI-H/dMMR EC患者接受贝莫司他单抗单药；队列3为非MSI-H/pMMR EC患者接受安罗替尼单药。队列1包含探索阶段和扩展阶段两个阶段。主要终点为IRC根据RECIST v1.1评估的ORR。关键次要终点包括研究者评估的ORR、疾病控制率（DCR）、DoR和PFS。其他次要终点包括DoR率、OS和安全性。研究采用两阶段设计，探索阶段入组22例患者，若观察到≥8例客观缓解则继续扩展阶段，计划入组74例，考虑10%脱落率，共需83例。
三、研究结果
3.1 患者入组与基线特征
2020年9月29日至2023年5月9日期间，264例患者接受资格评估，170例从中国38个中心入组，其中队列1入组107例，队列2入组32例，队列3入组31例。队列1最初在探索阶段入组22例患者，其中8例（36.4%）达到客观缓解，14例（63.6%）发生≥3级TRAE，无治疗相关死亡。达到预设继续入组标准后，队列1进入扩展阶段，额外入组85例患者，构成主要疗效分析人群。截至数据截止日（2024年5月9日），探索阶段22例中20例（90.9%）和扩展阶段85例中72例（84.7%）已停止研究治疗，最常见的停药原因为疾病进展。扩展阶段患者中位年龄60岁（范围30–78岁），80.0%为子宫内膜样癌，87.1%为复发性疾病，100%为转移性疾病，81.2%仅接受过一线全身治疗。
3.2 疗效结果
在85例接受贝莫司他单抗联合安罗替尼的非MSI-H/pMMR患者中，IRC评估的ORR为34.1%（95% CI，24.2–45.2），包括2例（2.4%）完全缓解（CR）和27例（31.8%）部分缓解（PR）。另有37例（43.5%）达到疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为77.6%（95% CI，67.3–86.0）。74.1%的患者靶病灶较基线缩小。29例缓解者中，19例（65.5%）在3个月内达到快速缓解，23例（79.3%）维持缓解至少6个月，最长缓解持续2年。IRC评估的中位DoR为15.2个月（95% CI，6.9–不可评估），6个月DoR率为78.3%。中位IRC评估PFS为8.8个月（95% CI，5.8–15.2），12个月和24个月PFS率分别为43.2%和31.2%。中位OS为21.8个月（95% CI，19.5–29.1），12个月和24个月OS率分别为72.9%和47.8%。事后探索性分析显示，治疗无间隔（TFI）>6个月亚组ORR为38.2%，中位PFS为14.2个月；TFI≤6个月亚组ORR为31.4%，中位PFS为6.9个月。
3.3 暴露与安全性
队列1全部107例患者接受中位11个周期（范围1–49）贝莫司他单抗治疗，安罗替尼中位治疗持续时间为152.5天（范围14–770天）。扩展阶段85例患者中，98.8%报告至少1例任何级别治疗中出现的不良事件（TEAE），77.6%为≥3级。常见≥3级TEAE包括高血压（21.2%）和掌跖红斑感觉异常综合征（9.4%）。97.6%的患者发生研究者评估可能与治疗相关的不良事件，≥3级TRAE发生率为70.6%，最常见为高血压（21.2%）和掌跖红斑感觉异常综合征（9.4%）。严重TRAE发生率为23.5%。TRAE导致剂量中断、减量和停药的比例分别为56.5%、40.0%和10.6%。免疫相关不良事件（irAE）发生率为58.8%，甲状腺功能减退（31.8%）为最常见的irAE。
四、讨论与结论
ETER200是首个在既往治疗过的晚期非MSI-H/pMMR EC中研究PD-L1抑制剂联合TKI方案的试验。贝莫司他单抗联合安罗替尼显示出深度且持久的缓解，ORR为34.1%，中位DoR为15.2个月，转化为令人鼓舞的生存结局（中位PFS 8.8个月，中位OS 21.8个月）。与KEYNOTE-775试验中帕博利珠单抗联合仑伐替尼（ORR 32.4%，中位DoR 12.9个月，中位PFS 6.7个月，中位OS 18.0个月）及信迪利单抗联合呋喹替尼（ORR 31.6%，PFS 7.1个月，OS 21.8个月）相比，本方案显示出可比的疗效和更优的生存趋势。安全性方面，本方案总体可耐受，未发现新的安全信号，因TRAE导致的永久停药率仅10.6%，低于帕博利珠单抗联合仑伐替尼的31.5%。与既往基于抗PD-1的联合方案相比，本抗PD-L1联合方案的irAE发生率更低（58.8% vs. 67.2%–75.5%），尤其甲状腺相关irAE显著减少。研究局限性包括：单臂非随机设计、仅纳入中国患者、缺乏活性对照、未进行全面的分子分型生物标志物分析、入组患者均未接受过免疫治疗、DoR和OS数据尚未完全成熟。总体而言，贝莫司他单抗联合安罗替尼在既往治疗过的晚期非MSI-H/pMMR EC患者中显示出持久且有临床意义的获益，未出现意外安全信号，提示其可能成为有前景的二线治疗选择。基于ETER200研究结果，贝莫司他单抗联合安罗替尼已在中国获批用于既往治疗过的晚期非MSI-H/pMMR EC，成为首个在中国获批的PD-L1抑制剂联合TKI方案。该研究发表在《MedComm》期刊，支持在随机试验中进一步验证该联合方案。
