慢性卒中后脑微结构的区域与全脑改变：平均表观传播子MRI（MAP-MRI）与弥散张量成像（DTI）的互补敏感性研究

《NeuroImage: Clinical》：Characterizing post-stroke changes in brain microstructure using the mean apparent propagator model

　　

本研究采用弥散张量成像（DTI）和平均表观传播子MRI（MAP-MRI）探讨卒中后区域及全脑微结构改变。分析慢性卒中参与者与健康对照者的多壳层弥散和T1加权MRI数据。在原生弥散空间内13个预定义区域量化DTI衍生的各向异性分数（FA）和平均弥散率（MD），以及MAP-MRI衍生的返回原点概率（RTOP）、返回轴概率（RTAP）和返回平面概率（RTPP）。使用参与者水平中位数评估区域组间差异，并对所有65个ROI × 弥散指标比较采用Benjamini–Hochberg错误发现率（BH-FDR）校正，同时进行年龄和性别调整的敏感性分析。补充的病灶相对全脑分析使用非参数置换检验、无阈值簇增强（TFCE）和家族错误率（FWE）校正。MAP-MRI显示广泛区域异常，RTOP在13个区域中11个、RTAP在12个、RTPP在10个存在显著组间差异，而FA为8个、MD为13个。校正年龄和性别后，RTOP、RTAP和RTPP分别仍在11、10和9个区域存在显著差异，而FA为6个、MD为13个。全脑分析显示所有5个弥散指标均存在显著校正异常，RTOP和RTAP表现出空间最广泛的Control > Stroke效应，其次是RTPP和FA，而MD表现出相反方向Stroke > Control的广泛效应。区域区分度因解剖区域和指标而异，MAP-MRI相对DTI并无统一优势。探索性弥散-功能分析识别出若干名义关联，但无一通过所有比较的校正。这些发现表明，MAP-MRI和DTI对慢性卒中相关微结构异常具有互补的、区域和指标特异性敏感性。MAP-MRI在区域和全脑分析中识别出分布性异常，而MD对广泛组织差异仍高度敏感。MAP-MRI和DTI不同的空间分布和区域区分性能提示，这些方法捕获卒中后弥散环境的部分不同特征。总之，这些发现支持将二者互补用于表征慢性卒中后分布性微结构异常。

卒中可导致梗死核心以外的局灶性和分布性微结构改变，并从急性损伤演变为慢性变性。缺血可触发轴突损伤、Wallerian变性及脱髓鞘等细胞损伤级联反应，破坏白质纤维束完整性；与病灶相连的远端脑区还可出现继发性变性和失联络等迟发性功能及微结构改变，丘脑、小脑等皮层下结构因皮层连接而尤为易感。传统弥散张量成像（DTI；假设高斯扩散和单一主纤维方向的张量模型）已广泛用于卒中后白质损伤评估，但其模型假设使其在复杂纤维架构、混合组织构成及远端皮层下区域中的敏感性受限；q-space方法虽可刻画水分子位移的三维概率分布，但常需较长成像时间与高弥散采样密度。平均表观传播子MRI（MAP-MRI；以Hermite基函数级数展开估计扩散传播子的多壳层弥散模型）可在较实用的q-space采样条件下估计扩散传播子。既有研究已提示MAP-MRI对脑微结构改变具有敏感性，并已用于急性缺血性卒中，但其在慢性卒中梗死以外区域、丘脑和基底节等远端皮层下结构及小脑中的应用仍较少。Vega等因此假设MAP-MRI可识别慢性卒中相关弥散特征差异，尤其是常规DTI不总能稳定捕获的皮层下结构和复杂组织架构区域。该研究为现有慢性卒中队列的二次分析，纳入18例慢性卒中参与者和20名健康对照者，采用3-T MRI采集T1加权及多壳层弥散数据，比较DTI与MAP-MRI指标在13个预定义感兴趣区（ROI）及全脑水平的组间差异，并评估区分性能、稳健性及探索性临床关联。研究结论认为，MAP-MRI和DTI对慢性卒中相关微结构异常具有互补且区域和指标依赖的敏感性；MAP-MRI识别出区域和全脑分布性异常，MD对广泛组织差异高度敏感，二者空间分布和区域区分表现不同，支持将其互补用于表征慢性卒中后分布性微结构异常。

开展研究的主要关键技术方法如下：研究为现有慢性卒中队列的二次分析，样本来源为18例慢性卒中参与者和20名健康对照者，并经Medical College of Wisconsin机构审查委员会批准。采集3-T T1加权和多壳层弥散MRI；DTI仅使用b=0和b=1000 s/mm²数据拟合，MAP-MRI使用六壳层95个弥散加权方向。于参与者原生弥散空间内13个ROI提取参与者水平中位数FA、MD、RTOP、RTAP和RTPP；区域比较采用Mann–Whitney U检验并以BH-FDR校正65个ROI × 指标比较，另行年龄和性别调整。全脑分析采用非参数置换检验、TFCE及FWE校正；补充ROC、病灶重叠排除、留一法、回顾性功效和探索性临床相关分析。

3.1 参与者特征（Participant characteristics）：纳入18例慢性卒中和20名健康对照；卒中组年龄中位数61.5岁，对照组56.5岁，年龄和性别分布组间差异无统计学意义。通过人口学比较确定后续分析样本特征。

3.2 MAP-MRI与DTI指标的区域差异（Regional differences in MAP-MRI and DTI metrics）：基于原生空间ROI参与者水平中位数，BH-FDR校正后，RTOP在11/13、RTAP在12/13、RTPP在10/13区域存在显著组间差异，FA为8/13，MD为13/13。MAP-MRI异常分布于主要白质、皮层下和小脑区域，同侧皮质脊髓束（CST）效应较大；MD在全部ROI呈卒中组升高，FA模式较局限。结论为MAP-MRI与DTI具有互补的区域敏感性。

3.3 年龄、性别调整及病灶重叠的稳健性（Robustness to age, sex Adjustment, and lesion overlap）：年龄和性别调整后，RTOP、RTAP、RTPP、FA和MD分别仍在11/13、10/13、9/13、6/13和13/13区域显著。排除病灶直接重叠ROI后，RTOP 4/13、RTAP 4/13、RTPP 3/13、FA 3/13、MD 10/13比较仍显著；留一法显示主要显著比较方向稳定。结论为区域差异总体稳健，直接病灶参与可解释部分异常但非全部。

3.4 卒中与对照参与者的区域区分（Regional discrimination between stroke and control participants）：ROC分析显示区分性能呈区域异质性。同侧CST中MD的AUC为0.95，RTOP为0.92，RTPP为0.88，RTAP为0.87，FA为0.76；同侧丘脑MD为0.91、FA为0.81。配对比较显示MAP-MRI与DTI的相对区分度依区域和指标而异，无统一优势。

3.5 弥散异常的全脑空间分布（Whole-brain spatial distribution of diffusion abnormalities）：年龄和性别调整后，全脑置换-TFCE-FWE分析显示5个弥散指标均有显著异常；RTOP的Control > Stroke显著体素最多（319,632），其次RTAP（287,951）、RTPP（164,012）和FA（62,530），MD呈广泛Stroke > Control效应（263,922）。结论为校正异常的空间范围随指标显著不同。

3.6 区域弥散指标与临床功能的关联（Associations between regional diffusion metrics and clinical function）：在15例有临床数据的卒中参与者中行Spearman相关及BH-FDR校正；功能性步态评估、快速10米步行和下肢Fugl-Meyer存在若干名义关联，最一致的方向见于同侧丘脑，但无一通过FDR校正。结论仅为探索性弥散-功能对应模式。

3.7 回顾性功效和病灶位置敏感性分析（Retrospective power and lesion-location sensitivity analysis）：回顾性中位功效估计为RTOP 0.874、RTAP 0.857、RTPP 0.831、FA 0.702、MD 0.973；80%功效约需|r_rb|为0.50–0.52。按皮质、皮层下和多灶梗死进行描述性分层，未行推断性比较。结论为样本主要可检测较大组间效应。

讨论部分总结：研究显示MAP-MRI与DTI对慢性卒中相关微结构异常具有互补和区域依赖的敏感性。MAP-MRI指标在皮质脊髓、丘脑、纹状体和小脑等区域显示广泛异常，DTI中MD在全部ROI均敏感、FA模式较局限；区域和全脑结果均提示指标特异性空间分布。皮层下及小脑DTI异常与既往关于继发性变性、失联络和交叉性小脑失联络的报道方向一致，但横断面设计不能直接确立具体机制。讨论指出，MAP-MRI与DTI所用弥散数据范围不同，其敏感性差异可能反映模型构建、b值覆盖、角度采样和估计精度等综合影响，不能解释为MAP-MRI全面优于DTI。临床关联分析为探索性，未通过多重校正；未来需在更大队列、纵向设计及结构连接分析中验证。研究局限包括样本量较小、卒中异质性、横断面设计、临床样本有限、未直接评估结构连接及残余人口学混杂。研究结论翻译：总之，使用统一的弥散采集和预处理框架，本研究显示慢性卒中在MAP-MRI和DTI指标上均存在空间分布性弥散差异。MAP衍生指标识别出主要运动通路、皮层下结构和小脑的区域异常，全脑分析显示校正异常的空间范围随指标而异。DTI提供互补信息，MD显示尤其广泛的异常，FA在选定运动相关区域显示强效应。总之，这些发现表明MAP-MRI和DTI捕获慢性卒中相关组织改变的重叠但不同特征，并支持进一步评估先进多壳层弥散建模作为表征卒中分布性结构后果的附加方法。