《Molecular Genetics and Metabolism Reports》：Mucopolysaccharidosis (MPS) type VI: A case series to assess the efficacy of enzyme replacement therapy and to guide precision-based medicine in the IRISH paediatric cohort
编辑推荐：
摘要翻译：
目的：评估黏多糖贮积症（MPS）VI型儿科患者的疾病病程及酶替代疗法（ERT）的疗效，为爱尔兰背景下的精准医学提供指导。方法：本研究为一项经伦理批准的回溯性病例系列研究，在都柏林坦普尔街儿童健康爱尔兰（CHI）开展，对研究人员的儿科MPS VI型队
摘要翻译：
目的：评估黏多糖贮积症（MPS）VI型儿科患者的疾病病程及酶替代疗法（ERT）的疗效，为爱尔兰背景下的精准医学提供指导。方法：本研究为一项经伦理批准的回溯性病例系列研究，在都柏林坦普尔街儿童健康爱尔兰（CHI）开展，对研究人员的儿科MPS VI型队列进行回顾。已获得知情同意。数据来源包括医院病历、实验室检查和放射影像。结果：研究共纳入4例患者（数据截止时年龄为3岁9个月至16岁）。本队列确诊年龄范围为出生后2个月至3岁。首发表现包括面容粗陋、肋骨增宽、上气道问题、角膜混浊、疝、听力损失和运动发育迟缓。所有患者均接受加硫酶（galsulfase）酶替代疗法（ERT）治疗。确诊时尿糖胺聚糖（GAG）/肌酐比值为29.2–159 mg/mmol肌酐，而接受ERT一年后为12.8–26 mg/mmol肌酐。其中2例患者头颅MRI显示高信号，但有趣的是，这些高信号在ERT治疗一年后消失。所有患者均具有显著疾病负担，需要多学科团队干预及多位医学专科医师的随访。结论：本研究的主要发现之一是50%的儿童患者在ERT治疗期间头颅MRI高信号消失。然而，儿童期疾病负担仍然较高。MPS VI型的精准医学需要多学科方法，包括主动监测。
论文解读：
一、研究背景与目的
黏多糖贮积症VI型（MPS type VI），又称马罗托-拉米综合征（Maroteaux-Lamy syndrome，OMIM #253200），是一种罕见的溶酶体贮积症，估计发病率为每10万活产儿0.36–1.3例。该病由ARSB基因双等位基因致病变异导致溶酶体酶N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶（即芳基硫酸酯酶B，ARSB）活性显著降低或缺失，进而引起糖胺聚糖（GAGs）如硫酸皮肤素和硫酸软骨素4在多器官蓄积，导致多系统进行性损害。MPS VI型以骨骼畸形、眼部、心脏和呼吸系统特征为主，但智力发育可正常。目前唯一获批的疾病修饰治疗是重组人ARSB——加硫酶（galsulfase）的酶替代疗法（ERT），但该药不能充分透过血脑屏障。在爱尔兰，尚缺乏针对该国儿科MPS VI型患者病程及ERT疗效的系统评估。为此，研究人员开展了本回顾性病例系列研究，旨在评估爱尔兰儿科队列中MPS VI型的疾病负担和ERT对疾病进展的影响，为精准医学提供依据。
二、研究方法概述
本研究是在都柏林坦普尔街儿童健康爱尔兰（CHI）国家遗传代谢病中心开展的一项经伦理批准的回溯性病例系列研究，纳入所有已知的16岁以下MPS VI型儿科患者。纳入标准为经基因或酶学确诊并获得知情同意。数据来源包括医院纸质及电子病历、酶学和分子遗传学结果、确诊时及ERT治疗一年后的尿GAGs水平，以及骨骼X线和头颅MRI等影像资料。采用描述性统计和配对t检验进行分析，P值<0.05为差异有统计学意义。
三、研究结果
3.1 诊断
本队列共4例患者（3男1女），数据截止时年龄3岁9个月至16岁，平均11.2岁。确诊年龄范围为2个月至3岁。确诊时尿GAGs/肌酐比值为29.2–159 mg/mmol肌酐（参考范围<25 mg/mmol肌酐）。白细胞ARSB酶活性在2例患者中检测不到，另2例接近缺失（0.1–0.2 nmol/mg/h，参考范围7.0–108.0 nmol/mg/h）。基因结果包括：ARSB基因c.1178A>C（p.His393Pro）纯合致病变异，以及c.454C>T（p.Arg152Trp）和c.1178A>C（p.His393Pro）复合杂合变异。c.1178A>C（p.His393Pro）是最常见变异，与典型严重表型相关。4个家庭中有1个报告近亲婚配。
3.2 酶替代疗法
所有患者在6岁前（范围为2岁11个月–5岁11个月）开始接受加硫酶ERT，先在医院内启动，之后过渡到家庭输注服务。ERT治疗一年后，尿GAGs降至12.8–26 mg/mmol肌酐，基本处于正常范围，较确诊时显著降低（p<0.05）。ERT总体耐受良好，轻微不良反应包括荨麻疹和心动过速，在个案基础上加用抗过敏预处理后缓解。
3.3 新生儿期与发育
所有患者产前及新生儿期均无并发症。3例存在轻度全面发育迟缓，包括轻度粗大运动迟缓（可能因骨骼受累）和言语迟缓（可能因听力损失）。1例发育正常。
3.4 教育
所有患者均在主流学校或幼儿园就读，根据需要有特殊需要助理支持，1例计划接受高等教育。患者还参与多种体育和社交活动。
3.5 系统回顾
眼科：3例角膜混浊，儿童期相对稳定，无需手术。心脏：全部4例超声心动图显示主动脉瓣增厚，3例合并二尖瓣发育不良，但心功能总体稳定。外科：3例行脐疝修补，2例同时行脐疝和腹股沟疝修补；全部患者存在骨盆关节发育不良，1例需截骨及螺钉固定稳定；3例有驼背畸形，随访中无需干预；3例佩戴助听器并接受言语治疗。呼吸：全部4例需呼吸科监测，1例出现限制性肺疾病需夜间无创正压通气（BiPAP）。其他还包括肝肿大2例，巨头畸形2例，气道问题2例。
3.6 影像学
2例在ERT启动前头颅MRI显示白质高信号，但ERT一年后复查这些高信号消失。3例头颅MRI显示血管周围间隙扩大，2例显示枕骨大孔狭窄但无需神经外科干预，2例显示脑室增大且保持稳定。腹部超声显示2例肝肿大在ERT后有所改善但持续存在。X线显示显著骨骼改变（骨盆发育不良4例，驼背3例，肋骨增宽4例，脊柱后凸3例，椎体鸟嘴样变3例），ERT后骨骼改变保持稳定，无进展。
四、讨论与结论
本研究是首个评估爱尔兰儿科MPS VI型队列的病例系列。最常见的首发表现为面容粗陋和影像学骨骼异常（肋骨增宽、髋关节发育不良），与既往研究相似。ERT后白质高信号消失，与Ebbink等人的报道一致；而Azvedo等人的横断面研究未提供长期随访。所有患者酶活性几乎完全缺失，且3例携带相同变异，提示可能为严重经典型表型，但因患者尚处儿童期，难以完全确定表型严重程度。本队列认知功能未受损，所有患者全日制就读，1例计划上大学，这与Inci等人报道的完全不同，支持Ebbink等人关于长期认知结局更多受家庭社会及教育背景影响的观点。骨骼异常在ERT期间未进展，但骨科致残率仍高，与Oussoren等人的发现相符。ERT改善了MRI脑部改变并减缓骨骼进展，但可能仅在儿童期有效，成年后骨骼恶化明显，提示需早期骨科介入。ERT早期启动（均在6岁前）且不良事件少，尿GAGs显著降至正常。文献指出成人MPS VI型气道异常导致麻醉困难，儿童期相对不明显，但仍需全面气道评估。尽管ERT有效，但实际局限促使新型疗法开发：肝脏靶向基因治疗（AAV2/8载体）在I/II期临床试验中显示可降低组织和尿GAGs、改善运动及骨生长；Odiparacil口服药物联合ERT的IIa期随机对照研究显示对ERT难以到达的组织（心脏、角膜、骨/软骨）有改善；肝移植在大鼠模型中提供了概念验证。本研究优势为国家性单中心标准化数据采集，局限性为回顾性设计、样本量小及16岁截止年龄。诊断延迟是ERT启动的最大障碍，提高疾病认识可改善长期结局。总结：本研究发现50%儿童患者在ERT期间MRI脑高信号消失，但尽管接受ERT，MPS VI型年轻患者疾病负担仍然较高。MPS VI型精准医学需多学科方法、主动监测，并期待基因治疗等更优疗法。
