摘要
细胞衰老通过肿瘤微环境的动态相互作用，对乳腺癌的进展和治疗反应产生依赖于背景环境的影响；然而，其病理表现、细胞组织特征及临床意义仍有待进一步阐明。在本研究中，我们整合了全切片病理图像、bulk转录组谱、单细胞核糖核酸（RNA）测序、空间转录组学和临床数据，系统表征了乳腺癌中与衰老相关的特征。从苏木精-伊红（H&E）染色图像中提取定量病理特征和深度学习特征，并利用机器学习生存模型构建衰老相关特征谱（SRS）。SRS有效将患者分层为不同的预后组，在内部划分的TCGA-BRCA子集中表现出一致的预测效果，高SRS患者的生存期显著较差。单细胞分析显示，衰老活性主要富集于上皮细胞和内皮细胞，而纤维母细胞作为主要的信号发送群体，介导了与肿瘤细胞之间增强的胶原相关通讯。低SRS肿瘤表现出更强的免疫细胞浸润、更高的免疫检查点表达、更高的免疫表型评分，以及更优的基于肿瘤免疫功能障碍与排除（TIDE）/免疫表型评分（IPS）的预测反应谱，同时表现出不同的药物敏感性特征。整合病理学、转录组学和空间分析进一步鉴定出STARD10作为富集于肿瘤区域且在斑（spot）水平上与衰老标志物表达空间一致的衰老相关候选分子。功能实验表明，STARD10敲低在CCK-8检测中降低了细胞代谢活性，抑制了细胞迁移和侵袭，减弱了衰老相关β-半乳糖苷酶染色和衰老相关分泌表型（SASP）相关细胞因子的表达，并在体内抑制了肿瘤生长。综上所述，本研究建立了一个整合病理学与多组学来源的衰老相关特征谱，用于乳腺癌的预后分层及基于TIDE/IPS的免疫治疗反应谱的预测特征刻画，同时鉴定出STARD10作为候选生物标志物和潜在靶点，值得进一步开展机制和治疗学研究。
图形摘要
整合病理学与多组学框架识别出一个机器学习导出的乳腺癌衰老相关特征谱（SRS）。该特征谱可分层预后并预测免疫微环境特征及免疫治疗反应。整合分析鉴定出STARD10作为衰老相关候选分子，功能研究证实其在促进肿瘤进展和衰老相关表型中的作用，支持其作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
本研究分析了公开可用的数据集。本研究的原始数据来自TCGA（https://xenabrowser.net/）、GEO（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）和MSigDB（https://www.gsea-msigdb.org/）数据库。如需进一步查询，请联系通讯作者。
