《The FASEB Journal》：β-Hydroxybutyrate in Cancer: From Alternative Fuel to a Context-Dependent Metabolic Signal
β-羟基丁酸（β-Hydroxybutyrate，BHB）是禁食、长时间运动、碳水化合物限制及生酮饮食期间产生的主要循环酮体。除作为替代氧化底物外，BHB还参与HCAR2介导的信号转导、HDAC相关调控、氧化还原耦联以及赖氨酸β-羟基丁酰化（lysine β-hydroxybutyrylation，Kbhb），从而影响肿瘤细胞代谢、染色质状态及肿瘤免疫微环境。BHB在肿瘤中的生物学效应具有高度情境依赖性。在某些模型中，BHB抑制炎症、血管生成、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）或肿瘤生长；而在另一些模型中，BHB则促进代谢适应、存活、转移或治疗耐药。这些看似矛盾的结果可通过两个主要机制开关点加以阐释。第一个开关涉及肿瘤细胞酮解能力（ketolytic competence）：具备有效BHB摄取、功能性BDH1–OXCT1依赖性酮解及保留线粒体呼吸的细胞，可在营养或治疗应激条件下将BHB用作适应性底物。第二个开关涉及肿瘤微环境内的细胞分配（cellular allocation），决定BHB是优先支持恶性细胞、抗肿瘤淋巴细胞，还是其他免疫及基质细胞群体。此外，BHB来源和治疗情境进一步调节这些反应。值得注意的是，生酮饮食、直接BHB补充以及肿瘤内源性生酮作用代表生物学上截然不同的实验状态，不应被互换解读。本综述将现有证据整合为一个来源–获取–解读（source–access–interpretation）框架，区分肿瘤适应性、信号主导型和免疫支持型BHB状态，并强调因果性、细胞分辨及生物标志物引导研究的重要性。
1 引言
代谢重编程是肿瘤发生、进展及治疗耐药的基础机制之一。这一现象日益被认识到不仅是癌细胞内在的异常，更是受肿瘤微环境、免疫抑制及治疗诱导适应所影响的动态过程。尽管Warburg效应强调有氧糖酵解，但以葡萄糖为中心的模型并不能完全解释肿瘤如何在复杂的体内环境中进行适应。癌细胞可在多种底物之间切换，包括葡萄糖、谷氨酰胺、脂肪酸、乳酸、乙酸及酮体，具体取决于组织起源、遗传背景、缺氧、营养限制及治疗压力等因素。因此，肿瘤代谢应被视为一个由细胞自主代谢重塑、系统性营养状态、局部微环境条件、细胞间代谢交换及治疗驱动选择共同塑造的适应性网络。
β-羟基丁酸（BHB）是主要的循环酮体，主要在禁食、长时间运动、碳水化合物限制、糖尿病酮症及生酮饮食干预期间由肝脏合成。肝脂肪酸氧化通过HMGCS2和HMGCL促进生酮作用，产生的乙酰乙酸由BDH1转化为BHB。循环BHB随后可被肝外组织吸收并通过线粒体酮解途径氧化。历史上，BHB被视为葡萄糖供应受限时期的一种替代氧化燃料。
除作为能量底物外，BHB还作为一种信号代谢物，将营养状态与转录调控、表观遗传重塑及细胞应激反应联系起来。BHB可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），增强组蛋白乙酰化，并诱导与氧化应激抵抗相关的转录程序。BHB还可作为赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）的代谢前体，这是一种在组蛋白及非组蛋白上均可观察到的翻译后修饰。此外，BHB可通过HCAR2/GPR109A等受体调节炎症、上皮稳态及免疫相关信号。这些发现支持将BHB理解为一种整合营养状态、线粒体代谢、基因表达、蛋白质功能及细胞命运的多功能代谢信号。
在肿瘤中，BHB的效应具有显著的情境依赖性。某些模型表现出肿瘤抑制作用。例如，在结直肠癌模型中，生酮干预和BHB暴露通过HCAR2-HOPX轴与肿瘤发生抑制相关。此外，BHB通过抑制HIF-1α/VEGFA信号限制结肠炎相关肿瘤模型中的血管生成和肿瘤进展。相反，具有显著酮体生成或酮体利用能力的肿瘤可能利用BHB作为适应性底物或局部代谢信号。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，HMGCL依赖性内源性生酮作用和BHB促进肿瘤进展及肝转移。相比之下，HMGCL诱导的BHB产生通过增加对DPP4相关铁死亡的敏感性来抑制肝细胞癌（HCC）进展。这些对比鲜明的发现表明，BHB不能被简单归类为促肿瘤或抑肿瘤因子；其效应必须基于BHB来源、细胞获取、氧化利用、信号反应及微环境背景进行解读。此外，生酮饮食、直接BHB暴露和肿瘤内源性生酮作用代表生物学上截然不同的实验状态。
肿瘤免疫微环境引入了额外的复杂性，因为恶性细胞、免疫细胞和基质细胞共存于一个营养竞争的代谢生态系统中。酮体分解代谢可通过增加乙酰辅酶A（acetyl-CoA）产生和组蛋白乙酰化来增强CD8+ T细胞效应功能。此外，BHB相关干预与特定模型中PD-1阻断反应改善及CAR-T代谢适应性增强相关。然而，净效应取决于哪些细胞群体获得并利用BHB。因此，BHB生物学需要一种细胞分辨的解读，以区分对恶性细胞的代谢支持与对内源性或工程化抗肿瘤免疫的增强。
两个机制变量在决定BHB作用方向上尤为关键。第一个是受体肿瘤细胞的酮解能力，它决定BHB是否可作为适应性碳源。第二个是肿瘤微环境内的细胞分配，它影响恶性、免疫或基质群体中谁获得主要的代谢益处。据此，本综述构建了一个来源–获取–解读框架，其中BHB来源定义了伴随的代谢环境，获取决定了受体细胞群体，而解读主要受酮解能力、信号响应性、免疫细胞分配及治疗压力支配。该框架旨在区分肿瘤适应性、信号主导型和免疫支持型BHB状态，从而为解读看似矛盾的发现提供更具预测性的基础。
2 BHB在肿瘤中的来源、细胞获取与代谢命运
BHB在肿瘤中的生物学意义取决于其来源、该代谢物对特定细胞的可及性，以及这些细胞如何在代谢或分子层面进行解读。BHB可来源于系统性肝脏生酮作用、外源性补充、肿瘤内源性代谢重塑或局部基质细胞产生。这些来源存在于不同的代谢环境中，因此不应被视为生物学等效。
2.1 系统性肝脏生酮作用与循环BHB
生理条件下，BHB主要在禁食、长时间运动、碳水化合物限制或生酮饮食期间通过肝脏线粒体生酮作用产生。胰岛素信号减弱和脂肪酸氧化增强会升高肝脏乙酰辅酶A水平，随后通过HMGCS2和HMGCL转化为乙酰乙酸，再经BDH1转化为BHB。系统性酮症与肿瘤的相关性在于，BHB很少孤立变化。禁食、热量限制、模拟禁食饮食和生酮饮食等干预同时调节葡萄糖可用性、胰岛素/IGF-1信号、脂质代谢、炎症和免疫状态。因此，这些条件下观察到的抗肿瘤效应不能自动归因于BHB单独作用。循环BHB也可被免疫和基质群体获取。其净效应不仅取决于系统浓度，还取决于哪个细胞区室捕获并利用该代谢物。
2.2 外源性BHB补充
外源性BHB可以BHB盐、酮酯或相关制剂形式给药，在不必然复制生酮饮食相关的葡萄糖限制或内分泌重塑的情况下升高循环酮体水平。这些方法特别有助于区分BHB的直接效应与饮食性酮症的更广泛影响。制剂因素也至关重要。酮酯通常提供更可控的D-BHB暴露，而BHB盐受剂量、阳离子负荷、D/L-BHB组成及胃肠道耐受性影响。剂量、立体化学、暴露持续时间和组织分布等变量可影响BHB主要作用于受体信号、氧化还原状态、HDAC相关转录、Kbhb还是线粒体代谢。重要的是，直接BHB暴露和生酮饮食不应互换使用。
2.3 肿瘤内源性生酮作用
某些肿瘤细胞表达生酮或酮体代谢相关酶，能够独立生成不依赖系统性酮症的局部BHB池。这种局部产生的BHB可影响乙酰辅酶A可用性、氧化还原平衡、组蛋白修饰、Kbhb及转移行为，而不显著改变循环BHB浓度。HMGCS2和HMGCL是线粒体生酮作用的核心组分，但它们在肿瘤中的效应并不一致。在PDAC中，HMGCL相关生酮作用和BHB促进肿瘤生长、侵袭和肝转移，而BDH1通过调节NAD+/NADH平衡和线粒体乙酰化促进增殖。相反，在HCC中，HMGCL诱导的BHB产生增加H3K9乙酰化、DPP4表达及铁死亡易感性，导致肿瘤抑制表型。这些对比结果表明，生酮酶的表达本身不能预测生物学结果。功能评估应考虑蛋白质丰度、酶活性、局部BHB浓度、代谢通量及扰动或拯救实验，而非仅依赖mRNA表达。
2.4 细胞获取与组织可用性
BHB要发挥效应，首先必须到达反应细胞。摄取主要通过质子偶联单羧酸转运蛋白发生，特别是MCT1/SLC16A1和MCT2/SLC16A7。相比之下，MCT4/SLC16A3更与乳酸输出及高糖酵解细胞中酸性环境的维持相关，不应被简单解读为高效BHB摄取的标志。由于BHB、乳酸、丙酮酸和乙酰乙酸利用重叠的转运系统，BHB的可用性存在于更广泛的单羧酸转运网络中。乳酸积累、细胞外pH、灌注、CD147表达及转运蛋白的空间分布可能影响哪些肿瘤、免疫或基质细胞能够获取BHB。因此，循环BHB浓度不能假定反映瘤内BHB暴露或利用。同样，整体MCT表达也无法提供全面信息，因为转运蛋白表达在恶性、免疫和基质区室之间可能有显著差异。
2.5 BHB氧化与酮解能力
进入细胞后，只有在存在功能性酮解途径时，BHB才能作为氧化燃料。BDH1将BHB转化为乙酰乙酸，OXCT1/SCOT从琥珀酰辅酶A转移辅酶A生成乙酰乙酰辅酶A，ACAT1依赖性硫解生成乙酰辅酶A以供三羧酸循环（TCA cycle）和氧化磷酸化使用。此外，乙酰乙酸可通过AACS依赖性途径提供胞质乙酰辅酶A，用于脂质合成和各种生物合成过程。酮解能力因此是BHB解读的关键决定因素。具备功能性BDH1–OXCT1–ACAT1依赖性酮解及保留线粒体呼吸的肿瘤细胞，可在营养限制或治疗应激条件下利用BHB维持氧化代谢、氧化还原平衡和生物合成。相反，OXCT1活性有限、线粒体功能受损或高度依赖糖酵解的肿瘤可能从BHB中获得极少能量益处；在这些情况下，HCAR2信号、HDAC调控、Kbhb、氧化还原敏感通路或免疫效应可能获得相对重要性。值得注意的是，酮解酶的表达并不证明功能性利用。BHB来源的碳应被追踪至乙酰辅酶A、TCA循环中间体、氨基酸、脂质或其他下游产物，最好结合遗传或药理学通路扰动。
2.6 来源–获取–解读框架与机制决策点
BHB的肿瘤生物学可在来源–获取–解读框架内进行结构化。来源界定了BHB衍生的代谢环境，涵盖系统性肝脏酮症、生酮饮食、外源性补充、肿瘤内源性生酮作用及局部基质产生。获取决定能够反应的细胞群体，受灌注、转运蛋白表达、乳酸竞争、细胞外pH和空间组织等因素影响。解读定义BHB到达受体细胞后的代谢作用，可能涉及氧化代谢、受体信号、HDAC相关调控、Kbhb、氧化还原耦联或免疫代谢支持。该框架作为一个机制决策模型而非单纯描述工具。BHB可用后，首要问题是哪个细胞群体获得获取。进入细胞后，酮解能力是第一个主要开关点。具备功能性BDH1–OXCT1依赖性酮解、后续乙酰辅酶A利用及保留线粒体呼吸的细胞更可能将BHB用作氧化或生物合成底物。在组织层面，第二个重要开关涉及肿瘤微环境内的细胞分配。相同的BHB暴露可能优先支持恶性细胞、CD8+ T细胞、CAR-T细胞、髓系群体或基质区室，取决于转运蛋白表达、代谢适应性和空间获取。可区分三种概念状态：（i）肿瘤适应性状态，特征为恶性细胞高获取和酮解能力；（ii）信号主导型状态，非氧化机制主导表型；（iii）免疫支持型状态，抗肿瘤免疫细胞的利用优先于对恶性细胞的代谢益处。治疗压力可使肿瘤在这些状态之间转换。
3 肿瘤细胞对BHB的解读：从代谢获取到表型
一旦BHB对恶性细胞可及，其生物学效应取决于受体细胞如何解读该代谢物。在来源–获取–解读框架内，肿瘤细胞酮解能力是这一反应的主要决定因素。能够通过BDH1–OXCT1–ACAT1途径输入并氧化BHB的细胞可将其用作氧化或生物合成底物，特别是在营养限制或治疗应激下。当酮解能力受限时，HCAR2信号、HDAC调控、Kbhb和氧化还原敏感通路等非氧化机制可能获得相对重要性。
3.1 BHB作为氧化底物：酮解能力作为代谢开关
当肿瘤细胞具备足够的细胞获取和功能性酮解途径时，BHB可作为替代氧化底物。摄取后，BHB被BDH1氧化为乙酰乙酸，随后通过OXCT1和ACAT1依赖性反应转化为乙酰辅酶A，进入TCA循环和氧化磷酸化。这一过程可支持ATP生成、乙酰辅酶A可用性和线粒体NAD+/NADH平衡。然而，BHB的单纯可用性并不保证功能性利用。线粒体氧化能力有限、OXCT1活性不足或高度依赖糖酵解的肿瘤可能从BHB中获得极少能量益处。相反，具备功能性BDH1–OXCT1–ACAT1依赖性酮解和保留线粒体呼吸的肿瘤更可能在葡萄糖限制或治疗诱导应激期间利用BHB维持氧化代谢、乙酰辅酶A供应和氧化还原稳态。PDAC是这种肿瘤适应性状态的例证。HMGCL相关内源性生酮作用和BHB产生促进PDAC生长、侵袭和肝转移，而BDH1通过调节线粒体NAD+/NADH平衡和乙酰化促进胰腺癌细胞增殖。此外，除常规线粒体酮解外，AACS依赖性酮源乙酰乙酸代谢可产生胞质乙酰辅酶A并支持脂质合成和肿瘤生长。
3.2 增殖、细胞死亡和自噬作为下游表型
BHB对增殖和存活的影响应被视为受体肿瘤细胞激活的代谢或信号程序的后果，而非BHB本身的内在特征。直接BHB暴露在多种模型中与生长抑制作用相关。在非小细胞肺癌中，BHB降低增殖、干性、侵袭和肿瘤生长；在前列腺癌中，恶性表型的抑制与INMT β-羟基丁酰化相关。相反，BHB被报道增强乳腺癌细胞的活力、迁移和5-FU耐受性，AACS依赖性酮体代谢支持胞质乙酰辅酶A产生、脂质合成和肿瘤生长。类似原则适用于细胞死亡反应。在葡萄糖限制条件下，BHB可诱导透明细胞肾细胞癌中的内质网应激和凋亡/自噬相关变化。相反，在酮解能力强的细胞中，BHB可能稳定氧化还原平衡或能量产生，从而改善对营养或治疗应激的耐受性。关于自噬需谨慎对待。BHB与AMPK–mTOR信号、线粒体质量控制、氧化还原调控和表观遗传机制相关，但BHB依赖性自噬因果决定肿瘤结局的直接证据仍然有限。
3.3 缺氧与血管生成：代谢与信号解读
缺氧肿瘤区域为BHB代谢和信号的汇聚提供了相关背景。缺氧的特征是HIF激活、葡萄糖限制、乳酸积累、酸中毒、灌注改变和氧化还原应激，这些均可影响BHB的可用性和利用。在炎症相关结直肠肿瘤模型中，BHB抑制HIF-1α介导的VEGFA产生和血管生成，从而抑制肿瘤进展。这展示了一种信号主导型情境，其中BHB影响血管生成调控而非主要作为代谢底物。此外，BHB与槲皮素联合已被证明可抑制透明细胞肾细胞癌中的HIF-1α/HIF-2α、VEGF和多药耐药相关反应，尽管该组合的效应不能单独归因于BHB。在维持线粒体功能和酮解能力的缺氧区域可能出现不同结果。在葡萄糖稀缺或治疗应激条件下，BHB可能促进代谢灵活肿瘤细胞中的乙酰辅酶A产生、TCA循环活性和氧化还原维持。
3.4 EMT、侵袭与转移适应
BHB可通过代谢利用和非能量信号影响侵袭和转移，效应方向取决于细胞解读。在炎症相关结直肠癌中，与BHB相关的HCAR2–HOPX和HIF-1α/VEGFA信号有助于肿瘤抑制环境。直接BHB暴露也已被证明可降低非小细胞肺癌的干性、迁移和侵袭，而INMT β-羟基丁酰化与前列腺癌恶性表型的抑制相关。相反，当肿瘤细胞具备必要机制时，BHB可支持转移适应。HMGCL依赖性内源性生酮作用增强PDAC进展和肝转移。此外，BHB可通过CBP介导的Snail K152 β-羟基丁酰化促进胰腺癌转移，该修饰稳定Snail并直接将特定Kbhb事件与EMT调控联系起来。在乳腺癌细胞中，BHB也与迁移增加和5-FU耐受性相关。这些发现强调需要在实验上区分代谢机制和Kbhb介导机制。
4 BHB的非能量解读：受体信号、染色质调控、Kbhb与氧化还原耦联
除作为氧化底物外，BHB可通过多种非能量机制影响肿瘤生物学，包括HCAR2介导信号、HDAC调控、Kbhb和氧化还原耦联。这些通路不一定需要BHB完全氧化，因此在酮解能力有限的细胞中可能尤为重要。
4.1 HCAR2介导的受体信号
羟基羧酸受体2（HCAR2/GPR109A）提供了一种独立于线粒体酮解感知细胞外BHB的机制。最强的癌症相关证据来自结直肠和炎症相关肿瘤模型。GPR109A被报道在结肠上皮中作为肿瘤抑制受体发挥作用，BHB相关干预通过HCAR2诱导HOPX并抑制上皮增殖和结直肠肿瘤发生。然而，HCAR2依赖性效应不应在所有肿瘤中泛化。HCAR2表达和信号能力在上皮、免疫、内皮及其他细胞群体中有所不同，受体激活的生物学后果取决于组织背景和炎症状态。
4.2 HDAC调控与转录反应
BHB也被证明可调控HDAC活性和组蛋白乙酰化。D-BHB可抑制部分I类HDAC并诱导与氧化应激抵抗相关的转录程序。然而，BHB不应被视为等同于常规药理学HDAC抑制剂。其HDAC调控效应通常发生在毫摩尔浓度，并可能受立体化学、暴露持续时间、细胞摄取和HDAC亚型表达影响。因此，BHB暴露后组蛋白乙酰化增加本身并不能确立直接HDAC抑制为因果机制。乙酰辅酶A可用性、NAD+/NADH平衡、HCAR2信号和Kbhb的变化均可促进转录重塑。
4.3 赖氨酸β-羟基丁酰化：从全局修饰到位点特异性因果性
Kbhb代表了BHB可用性与蛋白质功能之间的直接分子联系。最初在组蛋白上鉴定，Kbhb在禁食、生酮状态和BHB暴露升高时增加，与基因表达变化相关。后续研究表明Kbhb也可发生在非组蛋白上，并受p300和HDAC1/2等酶调控。当前癌症研究在支持Kbhb因果作用的证据强度上差异显著。最强证据来自鉴定特定Kbhb位点并证明功能后果的研究。在生酮饮食相关癌症模型中，ALDOB K108 β-羟基丁酰化降低ALDOB酶活性、抑制mTOR信号并抑制糖酵解。在胰腺癌中，BHB通过CBP介导的Snail K152 β-羟基丁酰化促进EMT和转移，该修饰稳定Snail并将这一明确修饰位点与转移行为联系起来。第二类研究鉴定特定蛋白为Kbhb底物并与生物学表型相关，但位点特异性功能验证不完整。在前列腺癌中，BHB与通过INMT β-羟基丁酰化抑制恶性表型相关。第三类较弱证据包括pan-Kbhb免疫印迹、全局组蛋白Kbhb测量或缺乏单个位点功能验证的蛋白质组学调查。
4.4 BHB作为氧化还原耦联代谢物
BHB与乙酰乙酸通过BDH1的相互转化直接将酮体代谢与线粒体NAD+/NADH对联系起来。在BHB氧化过程中，NAD+被还原为NADH，影响线粒体电子流、氧化磷酸化和细胞氧化还原状态。这一关系使BHB常被描述为抗氧化代谢物的说法复杂化。BHB可通过酮体氧化、转录调控和蛋白质修饰影响氧化还原平衡，其净效应取决于线粒体功能、营养可用性、基线ROS负荷和治疗压力。癌症模型说明了这种双向性。在胰腺癌中，生酮饮食联合化疗可通过酮体相关氧化还原变化破坏肿瘤代谢。相反，BDH1可通过维持NAD+/NADH平衡和线粒体乙酰化支持胰腺癌增殖。在长期葡萄糖限制下，直接BHB暴露与肺癌细胞线粒体损伤、ROS积累和细胞死亡相关。在结直肠癌中，BHB与乳酸积累、酸化和氧化应激及生长抑制相关。在HCC中，HMGCL诱导的BHB产生通过DPP4相关机制增强铁死亡易感性。
5 BHB在肿瘤免疫微环境中的细胞分配
肿瘤微环境是一个代谢竞争生态系统，恶性、免疫和基质群体争夺葡萄糖、乳酸、脂肪酸、氨基酸和酮体。在来源–获取–解读框架内，关键问题从BHB是否存在转变为哪个细胞区室获得并利用它。不同免疫细胞群体的证据差异显著。CD8+ T细胞酮解的直接机制支持相对稳健，CAR-T细胞的新兴证据正在出现，髓系反应表现出更大异质性，而NK细胞的直接证据仍然有限。
5.1 CD8+ T细胞：酮解作为相对充分支持的免疫代谢机制
CD8+ T细胞需要大量代谢灵活性以在营养受限的肿瘤中维持增殖、细胞因子产生和细胞毒活性，酮体分解代谢代表一种可能的适应途径。BHB和乙酰乙酸可被CD8+ T细胞利用以增强乙酰辅酶A可用性和促进组蛋白乙酰化，从而增加IFN-γ表达和效应功能。饮食干预提供补充但不等价的证据。生酮或酮体相关干预与特定临床前模型中CXCL12介导免疫抑制减少和PD-1阻断反应改善相关。治疗结果取决于代谢分配。当效应淋巴细胞能够获取并氧化酮体时，BHB可增强CD8+ T细胞适应性，但同一代谢物也可能被具有高MCT1表达、酮解能力和线粒体能力的恶性细胞利用。
5.2 CAR-T细胞：有前景但依赖治疗的证据
CAR-T细胞在实体瘤中面临显著代谢约束，包括营养剥夺、缺氧、乳酸积累、酸中毒和基质排斥。近期证据表明BHB可增强临床前模型中CAR-T代谢适应性。BHB可用性增加支持TCA循环活性、氧化磷酸化、能量产生、增殖和细胞因子分泌，从而改善抗肿瘤疗效。然而，这一效应不应在所有CAR-T疗法中泛化。CAR设计、共刺激结构域、分化状态、制造条件、抗原靶点和肿瘤类型显著影响CAR-T代谢和持久性。
5.3 髓系和NK细胞反应：异质性与推断的局限
BHB对固有免疫群体的效应与CD8+ T细胞相比更为异质。肿瘤相关巨噬细胞、中性粒细胞和NK细胞存在于多种功能状态，随组织位置、肿瘤分期、治疗暴露和局部代谢条件而变化。在巨噬细胞中，BHB被认定为NLRP3炎症小体激活和IL-1β相关炎症的抑制剂。BHB已被证明通过STAT1 β-羟基丁酰化抑制STAT1相关促炎M1样巨噬细胞极化。中性粒细胞反应表现出类似异质性。在结直肠癌中，生酮饮食被报道通过HDAC3–AMOT–YAP/TAZ轴重塑肿瘤相关中性粒细胞状态，同时抑制肿瘤生长和转移。关于NK细胞的证据更不充分。在结直肠癌肝转移中，生酮饮食已被证明促进NK细胞铁死亡、损害细胞毒功能并促进转移进展。这一不良效应不应直接归因于BHB，因为生酮饮食改变多种脂质和代谢途径。
5.4 基质细胞与多细胞代谢竞争
非免疫基质群体进一步影响肿瘤内BHB分配。癌症相关成纤维细胞、内皮细胞、细胞外基质组分及其他基质群体调控组织灌注、营养分布、免疫浸润和治疗反应。一个特别具有说明性的例子是前列腺癌中放疗诱导的基质重塑。照射后，癌症相关成纤维细胞可增强局部BHB产生，支持肿瘤细胞能量代谢和DNA修复，从而促进放射抵抗。这一发现突出了因果途径：放疗→基质代谢重塑→局部BHB产生→肿瘤适应。BHB分配存在于更广泛的单羧酸网络中。乳酸、丙酮酸、乙酰乙酸和BHB利用重叠转运系统，其摄取受MCT表达、灌注、细胞外pH和细胞氧化状态影响。组织层面后果可理解为细胞区室间的竞争。CD8+ T细胞或CAR-T细胞对BHB的优先获取和利用可促进免疫支持状态，而酮解能力强的恶性细胞或治疗重塑的基质生态位有效摄取则可能促进代谢适应和治疗抵抗。
6 跨癌症情境检验来源–获取–解读框架
来自各种癌症模型的证据表明，肿瘤组织学类型本身不足以预测BHB暴露的生物学影响。更具信息量的因素包括BHB来源、细胞获取、肿瘤细胞酮解能力、主导信号机制、免疫细胞分配和治疗压力。肿瘤类型内部或之间的明显矛盾可能反映在来源–获取–解读框架内的不同位置，而非BHB效应本身的不一致。
