类风湿关节炎的创新疗法：CAR-T 细胞与双特异性抗体

《The Lancet Rheumatology》：Innovative therapies in rheumatoid arthritis: CAR T cells and bispecific antibodies

【字体：大中小】 时间：2026年10月23日 来源：The Lancet Rheumatology 29.5

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　　摘要类风湿性关节炎是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，治疗策略主要依赖持续的免疫调节。尽管生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药取得了重大进展，但仍有一部分患者出现持续性、客观存在的炎症活动性疾病，对多种治疗机制均无反应。持久的无药缓解十分罕见，凸显了这一重大未满足需求。新兴的

摘要

类风湿性关节炎是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，治疗策略主要依赖持续的免疫调节。尽管生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药取得了重大进展，但仍有一部分患者出现持续性、客观存在的炎症活动性疾病，对多种治疗机制均无反应。持久的无药缓解十分罕见，凸显了这一重大未满足需求。新兴的深度B细胞耗竭疗法，包括双特异性T细胞衔接器和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，通过旨在清除或重编程致病性免疫记忆，而非长期抑制炎症通路，对当前的治疗框架提出了挑战。在类风湿性关节炎中的早期临床证据表明，CD19定向T细胞衔接器和B细胞耗竭CAR T细胞可能在部分个体中诱导深远的免疫重塑和持续的无药缓解。本综述批判性地评估了支持深度B细胞耗竭疗法在类风湿性关节炎中应用的可获得临床和转化证据，比较了其机制、可行性和危害，并讨论了其在疾病谱系中的潜在定位。最后，本综述提出了一项研究计划，优先采用创新的试验设计、深度免疫监测、组织学分析和长期安全性监测，以负责任地将深度B细胞耗竭策略转化为风湿病学实践。

引言

类风湿性关节炎是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，其特征为持续性滑膜炎、进行性关节损伤和全身性表现。尽管随着生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药（DMARDs）的出现，治疗格局已大大扩展，但仍有一部分患者在序贯使用多种具有不同作用机制的药物后，炎症疾病活动性仍持续存在。

持久的无药缓解仍然罕见，这反映了主要依赖慢性通路特异性免疫调节的治疗策略的局限性。在部分患者中，疾病持续存在似乎由稳定的自身反应性免疫回路驱动，涉及B细胞、T细胞、髓系细胞和滑膜微环境，而常规治疗手段对此的破坏力度不足。

来自血液学和自身免疫疾病的新兴数据表明，更深、更密集的免疫干预——旨在消除或持久重编程致病性免疫细胞群体——可能实现持续性疾病控制。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法和双特异性T细胞衔接器最初为肿瘤学而开发，在自身免疫疾病中已显示出概念验证，为风湿病学的免疫重编程开辟了新的视角。

本综述讨论了CAR T细胞和双特异性抗体在类风湿性关节炎中的理论基础、现有证据和未来发展，特别关注难治性炎症疾病患者。

章节摘要

难治性炎症性关节炎：定义目标人群

尽管疾病改善治疗已取得进展，但类风湿性关节炎中仍有相当一部分患者在充分暴露于多种生物制剂和靶向合成DMARDs后，仍表现出持续性、客观记录的炎症疾病活动性。这些患者是强化免疫靶向策略的主要关注人群。

在本综述中，难治性炎症性关节炎与更广泛的概念如难治性类风湿性关节炎有所区分

免疫靶向治疗策略

深度B细胞耗竭平台的关键机制、物流和临床特征汇总于表1中。

支持类风湿性关节炎免疫重编程的临床和转化证据

CAR T细胞疗法和双特异性T细胞衔接器在类风湿性关节炎中的临床经验仍然稀少且具有探索性。CAR T细胞疗法和双特异性T细胞衔接器在类风湿性关节炎中的应用主要限于早期临床试验以及针对严重难治性疾病患者的高度选择性同情使用病例。

治疗策略的比较评估

附录（第3页）提供了双特异性T细胞衔接器、CAR T细胞和CAR Treg细胞在类风湿性关节炎中的获益-风险比较评估。

难治性类风湿性关节炎作为初始目标人群

在当前的临床开发阶段，CAR T细胞疗法和T细胞衔接器应保留给患有严重持续性炎症难治性类风湿性关节炎的患者，这些患者尽管经过适当且序贯的多种生物制剂和靶向合成DMARDs治疗，仍存在持续性、客观记录的免疫介导疾病活动性。支持此定位的临床证据来自同情使用和早期研究，其中双特异性抗体

综合临床开发框架和转化要求

CAR T细胞疗法和双特异性抗体在类风湿性关节炎中的成功开发需要一个综合性的临床和转化框架，该框架不同于风湿病学中常规的药物开发框架。早期临床试验应优先考虑安全性、可行性和生物学机制验证，特别强调展示免疫重编程，而不仅仅是短期临床改善。

由于难治性

结论

深度B细胞耗竭策略为重新定义类风湿性关节炎患者的治疗目标提供了独特机遇。如果负责任地开发并受稳健的转化科学指导，CAR T细胞和双特异性抗体可能会将难治性类风湿性关节炎患者的管理从终身疾病控制转变为持久的免疫重编程。基于CAR的疗法和免疫衔接策略并非相互竞争，而是可以在

利益声明

JA报告获得了Nordic Pharma、辉瑞、Galapagos/Alfasigma和诺华的研究基金；以及来自Galapagos/Alfasigma、礼来、辉瑞、艾伯维、百时美施贵宝（BMS）、安进、Nordic Pharma、Medac、诺华、费森尤斯卡比、Celltrion和阿斯利康的咨询费；并参与了艾伯维、辉瑞和Galapagos的顾问委员会。MS报告获得了来自艾伯维、安进、阿斯利康、BMS、Celltrion、Innate Pharma、Nordic Pharma、罗氏和赛诺菲的咨询费或讲课费。PD

致谢

在本工作准备期间，作者使用了ChatGPT（OpenAI，GPT-5系列）进行语言编辑和清晰性调整。在使用该工具后，内容已核查准确性，作者对最终版本承担全部责任。

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