《Letters in Drug Design & Discovery》：Clinical and CT imaging features for predicting acquired osimertinib resistance in EGFR-mutant lung cancer
编辑推荐：
目的：本研究探讨了联合计算机断层扫描（CT）影像特征与临床特征对表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者发生奥希替尼获得性耐药风险的预测潜力。
方法：回顾性纳入225例接受奥希替尼治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者，按7:3比例随机分为
目的：本研究探讨了联合计算机断层扫描（CT）影像特征与临床特征对表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者发生奥希替尼获得性耐药风险的预测潜力。
方法：回顾性纳入225例接受奥希替尼治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者，按7:3比例随机分为训练队列（n=158）和内部验证队列（n=67）。此外，根据是否发生获得性耐药，将患者分为非耐药组和耐药组（分别为n=108和n=117）。采用二元逻辑回归分析确定独立预测奥希替尼获得性耐药的因素。通过列线图可视化预测模型，并使用受试者工作特征（ROC）曲线评估其性能。此外，绘制决策曲线分析（DCA）和校准曲线分别评估模型的临床效用和校准度。
结果：肝转移、EGFR外显子21 L858R突变、美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分≥2、细胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平升高、最大肿瘤直径较大以及胸膜凹陷被确定为获得性耐药的独立预测因素。在验证组和训练组中，预测获得性耐药的曲线下面积（AUC）分别为0.874和0.840。校准曲线显示预测结果与实际观察结果一致。此外，DCA表明该模型在一系列阈值概率范围内均具有显著的临床净获益。
结论：整合CT影像特征与临床特征的联合模型可用于评估EGFR突变NSCLC患者发生奥希替尼获得性耐药的可能性。
研究背景与问题
肺癌是全球死亡率极高的常见恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最主要的组织学亚型，约占所有病例的85%。表皮生长因子受体（EGFR）突变是晚期NSCLC的主要致癌驱动因素之一。针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）可显著改善EGFR突变NSCLC患者的治疗结局，已成为该类患者临床管理的基石。奥希替尼是一种新型、不可逆的口服第三代EGFR-TKI，可同时靶向T790M耐药突变和EGFR敏感突变，并具有良好的中枢神经系统活性，目前被推荐作为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗方案。然而，尽管初始疗效显著，患者在接受奥希替尼治疗后常在10至20个月内出现获得性耐药，从而限制了长期临床获益。因此，在治疗前识别获得性耐药的高风险患者，可能有助于优化随访策略，并为联合治疗、局部治疗或及时调整治疗方案提供依据。现有研究主要集中在获得性耐药的分子机制及耐药后的治疗策略，而关于治疗前预测获得性耐药的研究仍较为有限。已有研究表明，获得性耐药与肿瘤负荷、空间异质性、侵袭性肿瘤表型及患者一般状况等多种因素相关。胸部CT是晚期NSCLC诊断、分期、疗效评估及随访的常用手段，其影像特征不仅能反映原发肿瘤的大小、形态、密度及局部侵犯情况，还能体现远处转移、胸膜受累及胸腔积液等疾病负荷相关表现。此外，临床因素如EGFR突变亚型、转移部位及血清肿瘤标志物水平也被报道与EGFR-TKI治疗后的无进展生存期密切相关。因此，研究人员假设临床特征与CT影像特征可为评估获得性耐药风险提供有价值的信息，并据此开展本项回顾性研究，旨在分析接受奥希替尼治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者的治疗前临床数据及CT影像特征，评估与获得性耐药发生相关的因素，并建立预测模型，为获得性耐药的风险分层和个体化管理提供参考。
研究方法概述
本研究为单中心回顾性队列研究，纳入了2019年12月至2023年12月期间在连云港市第二人民医院接受奥希替尼治疗的225例符合条件的晚期EGFR突变NSCLC患者。研究人员通过电子病历系统回顾性提取患者的一般临床信息（包括年龄、性别、体重指数、吸烟史、饮酒史、组织学亚型、转移部位、EGFR突变亚型及ECOG PS评分）和治疗前的血清肿瘤标志物水平（包括癌胚抗原CEA、胃泌素释放肽前体ProGRP、神经元特异性烯醇化酶NSE及细胞角蛋白19片段抗原21-1 CYFRA21-1）。CT影像资料来源于机构PACS系统，由两名资深放射科医师（分别具有10年和5年胸部CT判读经验）在不知晓患者临床结局的情况下独立评估CT特征，包括最大肿瘤直径、空泡征、位置、肿瘤形状、分叶、密度、胸膜凹陷、空气支气管征、钙化、毛刺征及血管集束征。采用二元逻辑回归（BLR）分别构建临床模型、CT影像模型及联合模型，并通过列线图进行可视化。模型性能通过ROC曲线的AUC值进行评估，不同模型间的AUC比较采用DeLong检验。校准曲线用于评估模型校准度，决策曲线分析（DCA）用于评估临床净获益。
研究结果
3.1 训练组与验证组间临床及CT影像特征的差异：通过基于获得性耐药状态的分层随机抽样，225例患者按7:3比例随机分为训练队列（n=158）和内部验证队列（n=67）。训练队列中82例发生获得性耐药，验证队列中35例发生获得性耐药。两组队列间的临床及CT影像特征均无显著差异（所有P>0.05）。
3.2 单变量分析：基于训练队列的单变量分析显示，临床特征中肝转移、EGFR外显子21 L858R突变、ECOG PS评分≥2及CYFRA21-1水平升高与获得性耐药的发生潜在相关（所有p<0.05）。CT影像特征中，最大肿瘤直径较大、实性肿瘤密度、空气支气管征阳性及胸膜凹陷与获得性耐药潜在相关（所有p<0.05）。
3.3 三种模型预测性能的比较：在多变量BLR分析中，临床模型中肝转移、EGFR突变亚型、ECOG PS评分及CYFRA21-1水平保持统计学显著性，训练队列AUC为0.764。CT影像模型中最大肿瘤直径、空气支气管征及胸膜凹陷保持显著性，训练队列AUC为0.731。联合模型中，肝转移、EGFR突变亚型、ECOG PS评分、CYFRA21-1水平、最大肿瘤直径及胸膜凹陷均为独立预测因子，训练队列AUC为0.840。DeLong检验显示联合模型的AUC显著高于临床模型（p=0.005）和CT影像模型（p=0.004），而临床模型与CT影像模型之间的AUC差异无统计学意义（p=0.555）。
3.4 列线图的构建与评估：联合模型以列线图形式可视化。在训练队列中，联合模型的AUC为0.840，特异度为0.789，灵敏度为0.829；在验证队列中，AUC为0.874，特异度为0.875，灵敏度为0.800。校准曲线显示训练组和验证组的预测结果与实际观察结果一致。DCA表明在训练组和验证组中，模型分别在约0.11-0.90和0.10-0.85的阈值概率范围内提供了正向的临床净获益。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示，训练组（χ2=6.537，P=0.587）和验证组（χ2=7.550，P=0.479）的预测结果与实际观察结果之间均无显著差异，进一步表明模型校准良好。列线图的最优截断值为0.482，对应总分约100分，预测概率>0.482表示获得性耐药风险增加。
讨论与结论
讨论部分指出，近年来对EGFR-TKI耐药风险预测的研究已从单一临床参数分析转向多维信息整合。本研究中，肝转移、EGFR外显子21 L858R突变、ECOG PS评分≥2、CYFRA21-1水平升高、最大肿瘤直径增大及胸膜凹陷被确定为独立预测因子，这些特征共同反映了较高的肿瘤侵袭性。高度侵袭性的肿瘤表型通常伴随更大的瘤内异质性和更复杂的克隆演化，增加了治疗前即存在低敏感性亚克隆的可能性，并在持续的奥希替尼选择性压力下促使耐药克隆的进化。肝脏的免疫耐受微环境可能削弱免疫介导的残留肿瘤细胞清除，为耐药克隆的持续存在和演化创造条件。EGFR外显子21 L858R突变型肿瘤比外显子19缺失型肿瘤表现出更高的基于拷贝数变异的瘤内异质性指数和更多的亚克隆事件，且常伴有TP53等共突变，这可能增加获得性耐药风险。ECOG PS评分≥2的患者往往具有更大的疾病负担和更差的治疗耐受性，也可能与耐药风险增加有关。研究还强调，当患者同时具备两个或多个危险特征时，可能呈现更复杂的肿瘤生物学状态，从而影响获得性耐药的演化。本研究的局限性包括回顾性单中心设计带来的选择偏倚、仅进行了内部验证、随访时长不一导致获得性耐药作为二分类结局进行分析而未考虑时间因素、以及未纳入循环肿瘤DNA动态变化、并发基因组改变、影像组学特征等潜在相关因素。
研究结论：整合CT影像特征与临床特征的联合模型有望作为辅助工具，用于预测EGFR突变NSCLC患者发生奥希替尼获得性耐药的可能性。
