铁是维持生命所必需的微量营养素，其在三价铁（Fe3+）与二价铁（Fe2+）状态之间循环转换的能力使其在氧运输、DNA合成和氧化磷酸化等生理过程中发挥关键作用。然而，由于铁缺乏和铁过量均可导致严重的病理改变，精确的调控至关重要。肝脏在系统性铁代谢中发挥核心作用，越来越多的证据表明，肝脏铁稳态失衡是多种肝脏疾病的关键催化剂，包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）、酒精性肝病、肝纤维化和肝细胞癌（HCC）。肝脏铁蓄积主要通过氧化应激、线粒体功能障碍和铁死亡（ferroptosis）促进肝损伤。在本综述中，研究人员综合阐述了肝脏铁稳态的多层次调控图景，涵盖系统协调、细胞微调和表观遗传修饰。研究人员深入剖析了铁过载的致病影响，并批判性评估了旨在恢复铁平衡的新兴治疗策略，如铁调素（hepcidin）模拟物和铁死亡调节剂。最后，研究人员讨论了当前文献中的空白——包括临床前模型局限性、缺乏标准化的无创生物标志物以及药物递送瓶颈——为铁相关肝脏病理学的未来转化研究提供了清晰路线图。
1 引言
铁是参与氧运输、氧化磷酸化和细胞增殖等关键生物过程的必需微量元素。为平衡供需，系统性铁稳态受到严格调控。生理条件下，每日肠道铁吸收严格限制在1–2 mg。作为铁储存和动员的主要枢纽，肝脏极易受到这种稳态失衡的影响。这些失衡构成遗传性血色素沉着病（HH）的基础，并显著增加肝细胞癌（HCC）风险。此外，铁调控失调是多种获得性慢性肝病发病机制中的关键驱动因素。
近年来，铁过载疾病研究显著扩展。系统性铁稳态主要由肝脏源性激素铁调素（hepcidin）调控。铁调素结合细胞输出蛋白SLC40A1（铁转运蛋白）诱导其降解，有效限制铁吸收和巨噬细胞铁释放。异常的铁调素调控和异位铁蓄积现被认为是加剧代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精性肝病（ALD）及其严重进展形式MASH的关键辅助因素。超越这些经典激素反馈环路，近期研究揭示了更深层的调控机制。长期环境应激可通过表观遗传机制（包括DNA甲基化和组蛋白修饰）深刻重编程铁摄入、储存和输出基因的表达。这种表观遗传微调作为精妙的分子桥梁，使细胞能够动态适应铁可用性的波动。
细胞内铁是致死性脂质过氧化的主要催化剂；因此，上述铁稳态失调从根本上决定细胞对铁死亡（ferroptosis）的易感性。作为一种铁依赖性的调控性细胞死亡形式，铁死亡在肝脏病理中发挥复杂的双重作用。一方面，它介导急性肝损伤并驱动MASLD和ALD等慢性疾病的纤维化进展。另一方面，铁死亡代表HCC中一个独特的治疗脆弱点。鉴于这些关键影响，解码调控铁代谢和铁死亡的独立又相互关联的网络至关重要。靶向这些通路已成为同时阻止慢性肝病进展和抑制肿瘤增殖的高度有前景的策略。
尽管铁稳态失调与肝病之间的临床联系已明确确立，但针对铁代谢的特异性治疗仍受限于这些调控网络的复杂性。为弥合这一差距，本综述重新审视铁稳态的基本机制——涵盖吸收、分布和SLC40A1等关键转运通路——同时整合近期进展以突出铁调控的前沿领域。具体而言，研究人员系统考察四个核心领域：（1）调控铁稳态的关键信号通路（如IRP-IRE、BMP-SMAD和IL-6-STAT3）的相互作用；（2）表观遗传机制在微调细胞铁代谢中的新兴作用；（3）铁死亡在肝脏病理中的独特作用，特别是MASLD、MASH和HCC；（4）在这些背景下靶向铁稳态失衡的近期治疗策略。
2 铁的功能
通过在不同氧化态之间轻松转换，铁作为生物电子转移不可或缺的介体。在细胞水平，它为血红素和线粒体铁硫（Fe–S）簇的生物合成提供基础底物。这些核心组分对维持呼吸链、氧化还原稳态和DNA复制至关重要。此外，铁还关键地调节免疫细胞分化和极化。
2.1 血红素铁在氧结合与运输中的作用
铁是血红蛋白和肌红蛋白中血红素的核心元素，这些蛋白对维持呼吸功能至关重要。血红素生物合成是一个高度保守的酶促途径，始于甘氨酸和琥珀酰辅酶A的缩合。在胞质和线粒体中的协调反应后，最后一步在线粒体内进行，亚铁螯合酶将Fe2+插入原卟啉IX以生成成熟血红素。O2结合后，Fe2+向O2的部分电子转移将铁拉入卟啉平面，诱导血红蛋白亚基内的构象变化以驱动协同氧结合。相反，在缺氧组织中，氧解离触发反向构象变化，降低剩余亚基的亲和力以促进高效O2释放。
与血红蛋白不同，单体肌红蛋白仅含一个血红素基团，因此缺乏协同氧结合能力。肌红蛋白表现出显著更高的氧亲和力（P50=2.8 mmHg），高于血红蛋白（P50=26 mmHg）。因此，其氧解离曲线呈双曲线而非S形，反映肌红蛋白在细胞氧储存而非系统运输中的主要作用。
2.2 血红素和Fe–S簇在线粒体生物能量学中的作用
细胞铁利用主要反映在血红素合成和线粒体及胞质铁硫簇的组装中。在胞质中，铁主要以不稳定铁池（LIP）中的二价铁（Fe2+）形式存在。它主要通过线粒体铁转运蛋白SLC25A37（MFRN1）和SLC25A28（MFRN2）输入线粒体。近期研究表明，线粒体还可能通过"亲吻-逃跑"机制获取铁，通过瞬时膜拴系局部递送铁。进入线粒体基质后，Fe2+作为两条主要生物合成途径的辅因子。在血红素生物合成中，亚铁螯合酶催化Fe2+插入原卟啉IX。同时，在Fe–S簇生物发生中，Fe2+与半胱氨酸来源的硫结合并组装到ISCU支架蛋白上形成[2Fe–2S]或[4Fe–4S]簇。关键伴侣蛋白（包括GLRX5、ISCA1和ISCA2）协调簇成熟和稳定化。线粒体ISC系统产生的中间体通过ABCB7转运蛋白输出。这些输出物质为胞质铁硫组装（CIA）机制提供底物，该系统随后促进Fe–S簇掺入核和胞质蛋白。
Fe–S簇和血红素部分直接掺入线粒体靶蛋白，特别是电子传递链（ETC）组分。ETC将电子从NADH和FADH2传递至分子氧，同时产生驱动ATP合成的跨膜质子梯度。复合物I利用多个[2Fe–2S]和[4Fe–4S]簇促进从NADH到泛醌的连续电子中继。复合物II通过[2Fe–2S]、[3Fe–4S]和[4Fe–4S]簇接受来自琥珀酸的电子。复合物III使用Rieske [2Fe–2S]簇将电子从还原型泛醌转移至细胞色素c。细胞色素c携带共价结合的c型血红素，在亚铁和铁态之间循环。最后，复合物IV在CuA位点接受来自细胞色素c的电子，通过血红素a传递至血红素a3–CuB双核中心，催化氧的四电子还原为水。
2.3 铁硫簇在基因组维持中的作用
在细胞核中，Fe–S簇与DNA复制密切相关。多种核酶——包括DNA引发酶、聚合酶和糖基化酶——依赖这些簇维持其催化活性。在复制起始期间，DNA聚合酶α–引发酶复合物合成必需的RNA–DNA杂交引物。在芽殖酵母中，引发酶调节亚基Pri2在其C端结构域内含有不可或缺的[4Fe–4S]簇以确保正确引物组装；该簇的缺失显著损害合成效率。
引物合成后，复制叉处的DNA链延伸由B家族DNA聚合酶（主要是Pol α、Pol δ和Pol ε）催化。结构及生化分析揭示这些聚合酶的C端催化亚基含有保守的金属结合基序以协调[4Fe–4S]簇。具体而言，Pol2（Pol ε的催化亚基）在其C端结构域（CTD）中含有保守的[Fe–S]簇。在CTD内，富含半胱氨酸的CysB基序依赖[4Fe–4S]簇进行正确折叠和结构稳定。在真核Pol δ和Pol ζ中，该簇维持CysB完整性以使其与调节性B亚基Pol31相互作用；因此，簇丢失使Pol δ不稳定，严重损害双链DNA结合以及聚合酶和外切酶活性。
DNA2对后随链合成中冈崎片段的成熟至关重要，其核酸酶结构域内含有[4Fe–4S]簇。该簇稳定结构折叠，其破坏显著降低核酸酶活性。因此，扰动该簇严重削弱该酶的核酸酶、解旋酶和ATP酶活性。
2.4 铁作为抗氧化防御中的氧化还原辅因子
含铁血红素基团作为多种抗氧化酶的催化核心，特别是肝脏高表达的过氧化氢酶。在其活性位点内，过氧化氢酶协调血红素驱动过氧化氢分解为水和氧。该反应通过以血红素铁为中心的两步氧化还原机制进行。H2O2结合后，Fe3+中心被氧化为氧铁中间体（Compound I）。该中间体随后与第二个H2O2分子反应以再生静息Fe3+状态。通过这一连续催化循环，过氧化氢酶有效防止氧化损伤。过氧化氢酶敲除（CKO）小鼠即使在正常饮食下也表现出升高的肝脏氧化应激，凸显血红素铁在维持肝脏氧化还原稳态中的关键作用。
2.5 铁在免疫细胞功能和极化中的作用
铁通过支持效应分子合成以及免疫细胞增殖和分化来核心调节免疫系统。在中性粒细胞和巨噬细胞中，NADPH氧化酶复合物含有多个依赖血红素或非血红素铁的亚基。通过交替氧化态，铁促进电子转移以将分子氧还原为超氧阴离子（O2·?）。超氧随后作为其他活性氧（ROS）——包括过氧化氢和羟基自由基——的前体，对病原体清除和炎症调节至关重要。
同样，含血红素的一氧化氮合酶（NOS）家族依赖铁进行催化活性。血红素铁直接参与氧活化和L-精氨酸氧化以产生一氧化氮（NO）和瓜氨酸。NO随后发挥多种免疫功能，包括血管舒张、病原体抑制和免疫调节。
在适应性免疫中，铁关键驱动T淋巴细胞发育和增殖。TH1细胞增殖表现出对铁可用性的显著依赖；相应地，铁螯合显著抑制其扩增。机制上，充足铁通过激活AKT–mTOR–PFKFB4通路增强CD4+ T细胞的葡萄糖代谢来促进TH1极化。相反，铁螯合下调该代谢轴，减少促炎T细胞群体同时增加Treg丰度。在慢性鼠伤寒沙门氏菌感染期间，升高的铁通过上调抑制性受体TIM-3进一步抑制TH1分化和IFN-γ产生。相比之下，TH2细胞对铁耗竭的敏感性显著较低，允许低铁条件优先支持TH2极化。
CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）识别MHC I类分子呈递的内源抗原以消除病毒感染或肿瘤细胞。铁缺乏或螯合减少关键促炎细胞因子（如IL-2、IFN-γ和TNF），从而限制CTL增殖能力。三价铁补充恢复正常细胞周期进程，可能通过增强核糖核苷酸还原酶活性以支持DNA合成。相反，铁过载下调颗粒酶B和穿孔素，改变促凋亡因子平衡，并增加CTL对ROS介导凋亡的易感性。
铁还强有力地调节先天免疫，特别是巨噬细胞极化。响应环境线索，巨噬细胞分化为经典活化（M1）或替代活化（M2）表型。升高的铁增强M1标志物表达，包括IL-6、TNF-α和IL-1β。M1巨噬细胞通过高铁调素和铁蛋白表达以及减少的SLC40A1介导输出而积累细胞内铁。这种滞留限制细胞外铁可用性，有效限制病原体获取。相反，M2巨噬细胞主要通过CD163介导的血红素结合铁摄取获取铁；因此，CD163缺失损害M2极化。与M1细胞不同，M2巨噬细胞回收和输出内化铁，维持低细胞内水平同时增加细胞外可用性。这种外向铁流支持细胞增殖和组织重塑，使M2巨噬细胞对伤口愈合和肿瘤进展至关重要。
3 铁稳态的维持
铁稳态的维持涉及高度协调的生命周期，从肠道吸收进展到复杂的肝脏加工。作为中央铁储库，肝脏利用多种机制——涵盖肝细胞中的经典和非经典通路以及非实质细胞中的不同途径——来调控铁摄取、内部隔离、动员和输出。为防止铁稳态失衡，这一完整代谢旅程受到双层调控框架的严格控制。系统层面，BMP-SMAD和IL-6-STAT3信号通路以及EPO-红细胞铁蛋白（ERFE）轴协调全身铁分布。同时，细胞内自主调控由IRP-IRE系统和缺氧感应通路驱动，动态微调局部细胞铁运输和储存。
3.1 铁的肠道吸收
在成人中，膳食铁主要在十二指肠和近端空肠吸收。肠腔铁以血红素（动物来源）或非血红素（植物来源）形式存在。非血红素铁通常以三价铁形式存在。这些不同形式通过刷状缘膜处的不同分子机制被肠上皮细胞吸收。
由于肠上皮细胞严格摄取Fe2+，肠腔Fe3+必须首先被还原为该生物可利用状态——这一转换由膜结合铁还原酶介导，主要是十二指肠细胞色素b（DCYTB），以抗坏血酸依赖方式。然而，Dcytb敲除小鼠不表现出明显铁缺乏，提示存在替代还原途径。还原后，Fe2+主要通过二价金属转运蛋白SLC11A2（DMT1）穿过顶膜。这种质子偶联运输严格依赖刷状缘钠/氢交换体3（NHE3）和基底外侧Na+/K+-ATPase维持的电化学梯度。强调其必要性，小鼠中肠道特异性Slc11a2缺失导致严重贫血，确认其在铁吸收中的不可或缺作用。
内化后，不稳定铁池由金属伴侣蛋白PCBP1和PCBP2根据细胞需求分配。在低系统需求下，这些伴侣将铁引导至铁蛋白（ferritin）储存，铁蛋白是主要细胞内储库。相反，当需求升级时，铁通过SLC40A1穿过基底膜输出。为促进系统运输，输出的Fe2+被多铜铁氧化酶hephaestin（HEPH）氧化回Fe3+，使其能够结合循环中的脱铁转铁蛋白。
尽管吸收效率高于非血红素铁，血红素铁摄取的确切机制仍未完全阐明。SLC46A1（HCP1/PCFT）——最初被鉴定为质子偶联叶酸转运蛋白——被提出介导顶膜血红素摄取。同样，SLC48A1（HRG-1）可能参与该过程，但其在哺乳动物中的生理作用需进一步阐明。内化后，血红素卟啉环被血红素加氧酶-1（HMOX1）分解代谢以释放Fe2+、一氧化碳和胆绿素。释放的Fe2+随后与细胞内不稳定铁池合并，在此被隔离在铁蛋白中、用于细胞代谢或通过SLC40A1输出进入循环。
3.2 肝细胞中的经典铁摄取通路
肝脏通过多种不同通路同化铁。生理条件下，主要途径是经典转铁蛋白受体（TFRC）介导的通路，而补充性非转铁蛋白结合铁（NTBI）摄取机制主要在病理条件下出现。经典通路的核心是TFRC结合转铁蛋白（Tf），形成系统铁稳态的关键调控轴。绝大多数循环铁由Tf运输至高铁需求组织。结构上，Tf是双叶糖蛋白，含两个特异性结合位点，每个可容纳一个铁离子。新生Trfhpx/hpx小鼠表现出严重缺铁性贫血，除非通过红细胞输注或外源Tf补充挽救，否则约2周内死亡。
Fe3+结合后，脱铁转铁蛋白转化为全转铁蛋白（holo-Tf），随后与靶细胞上的TFRC结合启动受体介导的内吞。转铁蛋白与TFRC结合后，复合物经历网格蛋白介导的内吞。AP-2衔接复合物识别TFRC胞质尾部的内吞基序以介导网格蛋白组装；相应地，其μ2亚基敲低显著减少网格蛋白包被囊泡形成。随后，dynamin催化囊泡切割，允许这些新生内体向内运输铁，而TFRC最终循环回质膜。TFRC精确靶向早期内体主要由Rab GTP酶和Rabenosyn-5协调。耗尽这些因子严重损害囊泡运输。
在早期内体中，V-ATPase驱动的酸化至约pH 5.6降低holo-Tf Fe3+亲和力，促进铁释放。STEAP3将Fe3+还原为Fe2+，随后通过SLC11A2运输至胞质。胞质Fe2+由铁伴侣蛋白PCBP1和PCBP2转运。PCBP1协调Fe2+作为Fe–GSH复合物，将其递送至铁依赖靶标，包括铁蛋白和非血红素酶，并通过PCBP1–BolA2中间体将铁转移至Glrx3–BolA2 Fe–S簇伴侣复合物。通过调节胞质不稳定铁的可用性，PCBP1帮助维持细胞铁感应系统的保真度并确保适当铁稳态。Pcbp1胚胎缺失导致小鼠胚胎致死，而肝脏特异性敲除小鼠存活但表现出显著肝脏铁失调。PCBP2作为直接与SLC11A2相互作用的铁伴侣蛋白，接收输入胞质的Fe2+并将其递送至细胞内铁储存蛋白或通过SLC40A1输出至细胞外空间。
3.3 肝细胞中的非经典铁摄取通路
超越经典转铁蛋白受体通路，肝细胞利用多种替代机制内化铁。这些非经典途径主要包括通过专门膜转运蛋白和靶向内吞受体摄取NTBI、血红素和完整铁蛋白复合物。
3.3.1 SLC39A14
当血浆铁超过Tf结合能力时，经典TFRC介导的摄取通路饱和，导致非转铁蛋白结合铁（NTBI）出现在循环中。NTBI主要以与小分子（如柠檬酸盐）松散螯合的复合物存在，具有高氧化还原活性，使其具有细胞毒性。NTBI的存在与铁过载疾病（特别是遗传性血色素沉着病和重型β-地中海贫血）的病理进展密切相关。
在提出的NTBI转运蛋白中，SLC39A8（ZIP8）和SLC39A14（ZIP14）均能运输Fe2+。然而，SLC39A8主要在肺和睾丸中表达，限制其与系统铁处理的相关性。相比之下，SLC39A14在肝脏和十二指肠中高表达。这些表达模式使SLC39A14成为更合理的NTBI摄取介体。功能研究已确立SLC39A14作为肝脏NTBI清除的主要介体。Slc39a14敲除小鼠与Hfe或Hfe2敲除模型杂交后不再表现单一敲除特征性的肝脏铁过载。这确认SLC39A14构成遗传性血色素沉着病中NTBI摄取的关键通路。
3.3.2 SLC46A1
SLC46A1，也称为质子偶联叶酸转运蛋白（PCFT）或血红素载体蛋白1（HCP1），是含12个跨膜螺旋的质子偶联转运蛋白。它最初在肠上皮细胞中被表征为膳食血红素铁摄取的介体。然而，后续研究表明其主要生理作用是作为高亲和力叶酸转运蛋白。在动物模型中，Slc46a1整体缺失导致严重叶酸缺乏和出生后致死。相比之下，肝脏特异性敲除小鼠存活但表现出减少的肝脏铁储存、升高的血清铁以及铁调素和铁转运蛋白的失调表达。
3.3.3 SLC49A2
SLC49A2（FLVCR2）是主要促进子超家族（MFS）跨膜转运蛋白的典型成员。它在肝脏、大脑和造血组织（包括胎肝和骨髓）中广泛表达。SLC49A2最初被提出作为血红素输入蛋白。在TE671细胞中，siRNA介导的SLC49A2敲低分别减少血红素类似物ZnMP摄取34%和25%。Slc49a2整体缺失导致小鼠胚胎致死，伴随异常脑血管发育、脑积水和缺氧神经元损伤。
3.3.4 铁蛋白的内吞摄取
铁蛋白是作为铁储存和解毒核心介体的球形蛋白。它由两种亚基类型组成：H（重）和L（轻）链。H亚基具有铁氧化酶活性，催化Fe2+氧化为Fe3+。相反，L亚基促进铁蛋白壳中央腔内的铁成核和储存。铁蛋白通常组装成中空24聚体，可容纳多达4500个铁离子。循环铁蛋白浓度在炎症、肝病和慢性疾病等条件下升高。
关于铁蛋白摄取的研究有限。TIM2已被鉴定为H-铁蛋白受体。此外，SCARA5介导肾脏近端小管上皮细胞中的L-铁蛋白摄取。TIM2和SCARA5是否作为肝细胞中的特异性铁蛋白受体仍有待确定。
3.4 非实质细胞中的铁输入
超越肝细胞，非实质细胞——特别是巨噬细胞——通过高度特化的清除系统在维持系统铁稳态中发挥不可或缺的作用。为在溶血应激期间回收铁并减轻氧化毒性，这些细胞协调综合防御网络，突出表现为CD163和CD91受体通路的顺序激活以中和无细胞血红蛋白和血红素。
3.4.1 CD163
在血管内溶血期间，机体启动其主要防御机制。游离血红蛋白（Hb）被触珠蛋白（Hp）快速捕获形成稳定的Hb-Hp复合物。该复合物随后被巨噬细胞（如肝枯否细胞）特异性表达的清道夫受体CD163识别和内吞。内化后，复合物在溶酶体内降解以释放血红素。血红素加氧酶-1（HMOX1）随后催化血红素裂解为游离亚铁离子。这些铁离子被安全隔离在铁蛋白内或通过SLC40A1输出至系统循环。
3.4.2 CD91
在严重或持续溶血期间，Hp被耗尽。因此，游离血红素——一种具有强效脂质过氧化毒性的分子——直接暴露于循环，触发二级防御机制。血红素结合蛋白（Hpx）以极高亲和力结合该游离血红素形成血红素-Hpx复合物。该复合物主要被CD91（也称为LRP1）识别和内化，CD91在肝细胞和巨噬细胞表面表达。细胞内释放后，血红素同样通过HMOX1催化网络处理以释放铁离子。同时，部分完整Hpx被循环回细胞外空间以供持续使用。
3.5 肝脏铁隔离与动员
Fe2+通过SLC11A2从内体进入胞质后，最初在LIP中积累。该池作为动态、低分子量、可交换的铁储库，主要由铁-谷胱甘肽和铁-柠檬酸复合物组成。当细胞铁稀缺或代谢需求上升时，铁蛋白中储存的铁可被快速动员。
近期工作已确立铁蛋白动员主要通过铁蛋白自噬（ferritinophagy）发生，这是一种由NCOA4介导的选择性自噬过程。NCOA4作为自噬受体，识别铁蛋白——特别是重链FTH1——并将其递送至自噬体。LC3（MAP1LC3B）等关键自噬蛋白促进铁蛋白包裹和运输。自噬体-溶酶体融合后，铁蛋白被溶酶体蛋白酶降解。随后，释放的Fe3+被细胞内还原系统还原为生物可利用的Fe2+。Fe2+随后通过SLC11A2或MCOLN1（TRPML1）从溶酶体输出至胞质，有效补充LIP。
在肝细胞中，铁蛋白自噬对维持铁稳态至关重要。NCOA4缺失或功能障碍导致铁蛋白积累和铁释放受损。整体Ncoa4敲除小鼠与野生型相比表现出升高的肝脏和脾脏铁。肝脏特异性Ncoa4缺失导致血清转铁蛋白饱和度降低、贫血、铁调素下调和肝脏炎症及轻度纤维化标志物增加。高铁饮食2个月后，Ncoa4缺陷小鼠表现出升高的ALT和AST水平以及比野生型对照更明显的肝脏脂肪变性。因此，肝脏特异性Ncoa4敲除将寿命缩短约15%。
3.6 肝细胞中的铁输出通路
主要通路涉及通过SLC40A1的二价铁外流，随后由铜蓝蛋白（CP）氧化为三价铁以结合转铁蛋白。超越经典途径，细胞还通过非经典自噬和外泌体介导分泌以铁蛋白形式消除铁。此外，铁通过特定转运蛋白（如FLVCR1a、MRP5和ABCG2）以血红素形式输出。
3.6.1 SLC40A1
在细胞水平，SLC40A1主动将细胞内Fe2+输出至循环。铜蓝蛋白（CP）随后将输出的Fe2+氧化为Fe3+，使其随后结合转铁蛋白（Tf）形成holo-Tf用于系统运输。在肝脏中，SLC40A1在肝细胞和枯否细胞中高表达。肝细胞特异性Slc40a1敲除小鼠表现出肝脏铁积累、血清铁水平降低和转铁蛋白饱和度下降。值得注意的是，肝脏特异性Slc40a1缺失可诱导肝脏铁沉积，并在部分小鼠中诱导早期肝纤维化特征。
3.6.2 通过外泌体和非经典自噬的铁运输
除经典SLC40A1介导的铁外流外，肝细胞还可通过非经典途径以铁蛋白形式将铁释放至细胞外空间，包括自噬和外泌体介导分泌。循环铁蛋白缺乏糖基化支持非经典、自噬依赖机制的参与。
外泌体铁蛋白释放代表另一重要通路。具体而言，Prominin-2促进多囊体（MVB）形成并增强含铁蛋白外泌体的分泌。该过程促进铁输出并保护细胞免受铁死亡。支持该机制，人尿液中分离的外泌体中已检测到铁蛋白。
3.6.3 血红素介导的铁输出
除经典亚铁离子或铁蛋白铁输出外，细胞以血红素形式消除铁。主要血红素输出蛋白包括FLVCR1a、MRP5和ABCG2。FLVCR1a在质膜介导高亲和力血红素外流。其缺失导致肝脏血红素和铁积累、氧化应激以及细胞色素P450功能破坏。MRP5输出血红素和卟啉。ABCG2促进血红素和原卟啉IX输出，使用其细胞外环3（ECL3）将血红素转移至细胞外白蛋白，从而最小化游离血红素毒性。进入循环后，血红素被Hpx快速清除，介导肝脏摄取和铁回收。
3.7 铁稳态的调控
系统铁稳态由小肠、肝脏和网状内皮系统协同维持。系统层面，铁调素合成由BMP/SMAD、IL-6-STAT3和EPO-ERFE通路分别响应铁波动、炎症和红细胞生成需求动态调控。同时，细胞内铁平衡通过IRP-IRE和HIF-2α调控系统进行转录后管理。
3.7.1 系统铁调控
系统铁调控的核心是BMP-SMAD信号轴，作为生理铁波动的主要传感器。铁过载期间，肝窦内皮细胞（LSEC）作为中央传感器，通过多种复杂通路上调Bmp6表达。过量铁触发线粒体ROS积累以激活Nrf2转录因子。同时，独立铁触发信号通路启动MAPK级联以激活ETS1。此外，铁过载抑制mTORC2活性，导致转录因子FoxO1核转位，直接激活Bmp6和Bmp2启动子。分泌的BMP2/BMP6异二聚体通过旁分泌信号结合肝细胞受体复合物（含HFE、TFR2和共受体HJV）。这激活ALK受体激酶，导致SMAD1/5/8磷酸化。磷酸化SMAD随后与SMAD4结合并转位至细胞核以强力诱导铁调素（HAMP）转录。为防止信号过度激活，跨膜蛋白酶TMPRSS6特异性切割细胞表面HJV以破坏受体完整性。同时，新合成的SMAD7介导受体复合物的泛素化和降解。铁缺乏期间，该正感应网络被沉默。
与此铁感应网络并行，IL-6-STAT3信号轴在炎症应激期间介导紧急铁再分布。感染或铁诱导组织损伤后，巨噬细胞释放大量促炎细胞因子IL-6。循环IL-6结合肝细胞上的IL-6R/gp130复合物，快速激活细胞内JAK2激酶。活化JAK2诱导STAT3磷酸化、二聚化和核转位。STAT3随后强力驱动铁调素表达，独立于系统铁水平。升高的铁调素迫使巨噬细胞内化和降解SLC40A1，细胞内隔离铁以限制病原体获取。炎症消退时，细胞内负调控因子（如SOCS3）上调终止JAK2-STAT3信号。
此外，系统铁稳态通过EPO-ERFE通路与红细胞生成需求严格协调。失血或缺氧诱导肾脏大量EPO分泌。该激素强力刺激骨髓红系祖细胞增殖并触发其爆发性ERFE分泌。作为内分泌激素，ERFE到达肝脏直接结合和隔离BMP配体（主要是BMP6），有效钝化肝细胞SMAD信号，导致铁调素表达显著抑制。
3.7.2 细胞内铁调控
超越系统激素控制，单个细胞配备内在机制以管理局部铁可用性。其中最重要的是IRP-IRE网络，完全在转录后水平运作。铁缺乏期间，胞质IRP1（缺乏铁硫簇）和稳定化IRP2暴露高亲和力RNA结合结构域。它们结合靶mRNA（如TFRC、SLC11A2）3′ UTR的IRE以防止降解并增强铁输入。相反，结合5′ UTR（如SLC40A1、FTH1、FTL）产生空间位阻阻断翻译，抑制铁输出和储存。铁充足细胞中，IRP1组装铁硫[4Fe-4S]簇并作为胞质乌头酸酶。IRP2被靶向蛋白酶体降解。因此，SLC40A1和FTH1转录本的翻译无阻碍进行，解决细胞内铁毒性。
补充这种转录后调控，特定转录响应在应激下被动员以增强细胞铁管理。通过整合缺氧和铁缺乏信号，HIF-2α协调缺氧诱导的红细胞生成信号和系统铁动员。该机制由脯氨酰羟化酶（PHD）控制，其靶向HIF-2α降解的能力严格依赖氧和亚铁作为共底物。缺氧或铁缺乏期间，PHD快速失活，允许HIF-2α逃逸VHL介导的蛋白酶体降解。积累的HIF-2α转位至细胞核并结合缺氧响应元件（HRE），强力上调铁运输和利用的经典靶基因转录（如SLC11A2、SLC40A1和TFRC）。同时，该缺氧适应促进细胞内铁回收机制以满足升高的红细胞生成需求。
