CircumSpectrum：整合全基因组规模代谢模型与机器学习的代谢指纹计算框架——基于通量的基因表达谱转化方法及其在代谢重编程与精准医学中的应用

《Communications Medicine》：Inferring flux-based metabolic fingerprints from gene expression to predict drug response and facilitate patient stratification

摘要

背景

代谢重编程是许多疾病（尤其是癌症）的标志性特征之一，然而目前从基因表达数据中分析代谢状态的方法往往缺乏临床应用所需的分辨率和可解释性。基于基因特征的方法简化了代谢网络的结构，容易受到统计偏差的影响，最终在跨研究的可重复性方面表现不佳。因此，亟需一种基于网络结构且具有机理依据的替代方法。

方法

我们开发了CircumSpectrum，这是一个计算框架，通过将基因表达谱转化为基于通量的代谢指纹来整合全基因组规模的代谢模型与机器学习分类器，后者跨越142个功能性代谢子系统进行了训练。该框架使用多个独立的转录组队列（包括接受二甲双胍治疗的患者）进行验证——二甲双胍是一种广泛使用的抗糖尿病药物，在肿瘤学领域的重要性日益凸显——涵盖健康个体、II型糖尿病患者和癌细胞系。性能通过与常规基因特征方法和通路富集方法进行基准比较，采用自助法分类准确率进行评估。

结果

我们展示了CircumSpectrum在区分治疗效应方面优于常规基因特征方法，并且在跨数据集、跨平台和跨物种的情况下保持了可重复性。应用于二甲双胍治疗队列后，该框架揭示了在表型、子系统和单个反应水平上由药物引起的代谢适应，这些适应是标准转录组分析无法检测到的，包括健康与糖尿病代谢反应之间的疾病特异性差异，以及跨癌症类型的保守通路重构。

结论

CircumSpectrum能够从患者队列、实验模型和单细胞数据中实现多尺度代谢分析，提供来自基因表达数据的结构化、可解释的复杂表型洞察。该方法在识别代谢脆弱性、表征药物作用机制以及支持跨疾病背景的精准治疗策略方面具有广泛应用潜力。