氯胺酮联合选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的快速抗抑郁作用：机制与展望

《Journal of Psychiatric Research》：Rapid Antidepressant Effects of Ketamine Combined With Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: Mechanisms and Outlook

　　

摘要

重度抑郁症（MDD）是一种普遍且致残的精神疾病。选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）虽然是一线药物治疗的基石，但受限于起效延迟以及高比例的非反应或部分反应。我们之前的工作表明，单次亚麻醉剂量的氯胺酮或其对映异构体可以加速 SSRI 的反应并增强疗效，特别是在初始改善后存在残余波动的患者中。我们假设这种组合是协同作用而非仅仅是累加作用，尽管其确切机制仍有待全面表征。综合这些观察结果与全面的文献综述，我们提出了 GLIMPSE 模型（针对精神病理学和突触效能的谷氨酸 -GABA 长回路整合性元可塑性），这是一个整合性框架，认为背侧中缝 - 前额叶皮层 5-HT-谷氨酸/GABA 回路作为上游驱动因素发挥作用，而元可塑性和突触易化则是氯胺酮 -SSRI 协同作用的关键下游汇聚点。基于该框架，我们进一步概述了与该组合相关的血清素综合征的实用安全监测方案，以及基于 GLIMPSE 模型 的未来导向研究议程，以指导后续的机制和临床研究。

分节摘录

重度抑郁症治疗中的持续挑战及氯胺酮作为潜在解决方案的启示

重度抑郁症（MDD）是一种常见的慢性疾病，具有高复发率和显著的致残性（Kessler & Bromet, 2013）。急性抑郁发作与自杀风险增加有关（Ruggieri, 2020）。一线药物治疗，包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和 5-羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），主要针对单胺能通路。SSRIs 被临床指南推荐并仍然

文献检索策略

我们系统地检索了以下数据库，时间范围从创刊号至 2026 年 6 月：PubMed、Embase、Scopus、Web of Science 和 Google Scholar。检索仅限于经同行评审的英文出版物。主要检索策略使用布尔运算符（AND、OR）结合受控词汇和自由文本术语，包括：“ketamine"（氯胺酮）、“esketamine"（艾司氯胺酮）、“selective serotonin reuptake inhibitors"（选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂）、“SSRI"、“major depressive disorder"（重度抑郁症）、“metaplasticity"（元可塑性）、“synaptic priming"（突触易化），

作为 NMDA 受体拮抗剂的抗抑郁作用

当代神经生物学模型指出，前额叶皮层（PFC）和海马体的突触连接减少和功能低下与 MDD 的病理生理学有关。这些异常与谷氨酸能失调和过度的 N-甲基 -D-天冬氨酸受体（NMDAR）信号传导有关，进而导致神经可塑性受损。作为一种非竞争性 NMDAR 拮抗剂，氯胺酮已被证明能快速逆转突触缺陷并恢复可塑性相关的

单胺能（5-HT）–谷氨酸/GABA 长神经回路

最近提出的 5-HT–谷氨酸/γ-氨基丁酸（GABA）长程回路提供了一个整合性框架，连接了单胺能和谷氨酸能机制（Li, 2020）。解剖和功能研究表明，前额叶皮层（PFC）和背侧中缝（DR）之间存在双向连接。DR 中的 5-HT 神经元投射到 PFC 和海马体，在那里它们调节局部的 GABA 能中间神经元和谷氨酸能锥体神经元（Weissbourd et al., 2014）。相反，PFC 锥体神经元

该领域的未满足需求及我们正在进行的工作

尽管 GLIMPSE 模型 具有相当大的启发价值，但它主要基于两个先导试验，样本量相对较小，且现有临床数据的统计效能有限，无法对氯胺酮与 SSRIs 之间的协同相互作用进行明确的因果推断。 另一个解释挑战是功能性揭盲的风险。在早期试验（Hu et al., 2016）中，使用生理盐水安慰剂，与显著的急性

CRediT 作者贡献声明

Xinpeng Xu： 撰写 – 初稿，资源，项目管理，方法论，概念化。Wentao Yao： 撰写 – 审阅与编辑，资源。Chunfeng Xiao： 撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 初稿，监督，资源，项目管理，方法论，概念化。Jing Wei： 资源。Lu Xu： 资源。Yuancan Pan： 撰写 – 审阅与编辑，资源。Song Wan： 撰写 – 审阅与编辑，资源

未引用参考文献

Ali et al., 2025; De Berardis et al., 2018; Lin et al., 2025; Lloyd, 2025; Lupi et al., 2025; Nam et al., 2012; Santos et al., 2025; Xu et al., 2025.

资助方/赞助方角色：

资助方在研究设计和实施、数据收集、管理、分析和解释、稿件准备、审阅或批准，以及决定将稿件提交发表的决定中没有发挥作用。

数据共享声明：

不适用。

资助/支持：

北京市卫生健康发展研究专项基金（编号 2022-2-2121）。

利益冲突披露：

未报告。

Chunfeng Xiao|Xinpeng Xu|Wentao Yao|Yuancan Pan|Song Wan|Jing Wei|Lu Xu