《Journal of Psychiatric Research》：Unraveling Myelin Biogenesis: The Hidden Role in Neuropsychiatric Disorders
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中文翻译：
人类大脑是一个复杂的器官，它与广泛的神经元网络协同交互，以发送和接收电信号与化学信号。感觉、知觉和运动功能等信号通过神经冲动传递至全身，在诱发反应中发挥着不可或缺的作用。髓鞘形成（myelination），即将神经轴突包裹以蛋白质和磷脂鞘（髓鞘
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人类大脑是一个复杂的器官，它与广泛的神经元网络协同交互，以发送和接收电信号与化学信号。感觉、知觉和运动功能等信号通过神经冲动传递至全身，在诱发反应中发挥着不可或缺的作用。髓鞘形成（myelination），即将神经轴突包裹以蛋白质和磷脂鞘（髓鞘，myelin）的过程，在同步和微调神经元网络内的放电模式方面也发挥着关键作用[1]。神经元之间信号中继的速度和效率与轴突髓鞘化直接相关；与相同直径的有髓轴突相比，无髓轴突显示出较低的传导速率[1,2]。除了在促进快速轴突传导方面的传统作用外，髓鞘日益被认为是一种动态结构，能够进行活动依赖性重塑，从而有助于神经回路功能和认知过程[3]。
代谢活跃的少突胶质细胞（oligodendrocytes，OLs）是髓鞘形成和完整性的基础。OLs可位于轴突附近，形成多达60个突起，延伸并包裹轴突，从而形成髓鞘[4]。OLs或其前体细胞的功能障碍，或髓鞘的破坏，会继而损害髓鞘的结构和功能，导致信号传导减慢。这种信息传递延迟长期以来一直与重大神经病理学相关，并且近年来文献对其与精神疾病的潜在关联产生了兴趣[1,5,6]。
精神疾病的特征是思维、情绪或行为的紊乱，严重影响个体的日常功能。根据近期研究结果，五分之一的美国成年人受到一种或多种此类疾病的影响，因此需要更深入地了解其潜在的病理生理学[7]。精神疾病往往是多因素的，病因大多难以捉摸，但近期研究已揭示其与中枢神经系统（central nervous system，CNS）脱髓鞘可能存在联系，如图1所示。多项研究表明，患有精神分裂症（schizophrenia，SCZ）、双相情感障碍（bipolar disorder，BD）、成瘾和重度抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）等疾病的患者，其髓鞘及OL相关基因和蛋白质（例如分别为PMP2和髓鞘碱性蛋白）表达异常[1,6,8]。此外，在抑郁症和自杀的死后研究中，已观察到少突胶质细胞前体功能障碍，表明对CNS髓鞘形成的多角度攻击可能与严重的精神后果相关[9]。这些疾病中脱髓鞘的总结如图2所示。
虽然许多近期研究表明髓鞘病变与精神疾病之间存在相关性，但重要的是要注意这些是多因素疾病。髓鞘形成可能仅在其发展中起部分作用，因为普遍文献也指出了环境驱动的表观遗传改变、肠-脑轴微生物组的改变以及与精神疾病相关的大脑表型变异性[10,11,12]。
髓鞘功能障碍在神经精神疾病中的作用已获得越来越多的认识，促使近期一些综述从不同角度审视这种关系。Murayama等人综述了精神疾病和神经疾病中脱髓鞘的机制，特别强调了神经炎症、免疫失调、环境因素和新出现的治疗策略[13]。其他近期综述则关注了单个疾病中的髓鞘功能障碍，包括MDD和自闭症谱系障碍[14,15]，而Adebiyi等人则检查了与神经回路功能、认知和神经疾病相关的适应性和适应不良性髓鞘形成[3]。本综述聚焦于MDD、慢性酒精使用障碍（chronic alcohol use disorder，CAUD）、BD、SCZ和自杀中髓鞘及OL相关基因和蛋白质的改变，以及髓鞘异常的脑区模式。研究人员还讨论了参与OL分化和髓鞘稳态的生长和神经营养信号通路、目前用于识别和量化CNS白质中髓鞘的影像技术，以及来自活体患者、死后组织和动物模型的证据。通过综合分子、影像和实验证据，本综述旨在进一步表征髓鞘功能障碍作为神经精神疾病潜在共享生物学特征，并确定未来研究领域。
论文解读文章：
**一、研究背景与目的**
人类大脑依赖复杂的神经元网络进行信号传递，而髓鞘形成通过包裹轴突显著提高了神经传导的速度与效率。近年研究表明，髓鞘不仅是被动绝缘结构，还参与活动依赖性重塑，影响神经回路功能与认知过程。少突胶质细胞（OLs）是髓鞘形成与维持的核心细胞，其功能障碍或髓鞘破坏可导致信号传导减慢，与多种神经病理改变相关。精神疾病如精神分裂症（SCZ）、双相情感障碍（BD）、重度抑郁障碍（MDD）及慢性酒精使用障碍（CAUD）等，其病因复杂且多为多因素所致。近期多项研究发现这些疾病中存在髓鞘及OL相关基因和蛋白质的异常表达，提示中枢神经系统（CNS）脱髓鞘可能参与精神疾病病理生理过程。本综述旨在系统总结MDD、CAUD、BD、SCZ及自杀中髓鞘与OL相关基因和蛋白质的改变、区域髓鞘异常模式，并探讨生长因子信号通路、影像学技术及实验模型证据，以表征髓鞘功能障碍作为神经精神疾病潜在共享生物学特征。
**二、研究内容与结论概述**
研究人员围绕髓鞘生物发生调控机制、各精神疾病的髓鞘异常证据以及影像学检测技术展开综述。在髓鞘形成调控方面，生长因子如血小板衍生生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、成纤维细胞生长因子（FGFs）和脑源性神经营养因子（BDNF）对少突胶质细胞前体细胞（OPCs）分化及髓鞘形成至关重要。转化生长因子-β（TGF-β）信号在脱髓鞘和髓鞘再生中发挥双向调节作用，动物模型研究显示其可促进OL成熟并调节神经炎症。肠道菌群通过肠-脑轴影响髓鞘形成，微生物代谢产物如对甲酚可损害OL分化。各疾病方面：MDD患者存在前额叶皮层等区域髓鞘减少、OL密度降低及髓鞘相关基因（如MAG、PLP1、MOG）表达下调，且与炎症因子水平升高相关；CAUD中乙醇慢性暴露通过抑制HDAC1导致OPC分化受阻，损害髓鞘形成，并影响多个脑区白质完整性；自杀者前额叶白质存在结构异常、小胶质细胞活化增强、OL-星形胶质细胞间隙连接通讯受损及氧化应激易感性增加；BD患者表现为白质纤维束完整性下降、OL密度减少、髓鞘蛋白（如MBP、CNP、PLP、MOG）表达下调，并存在针对MBP的催化抗体和DDR1基因高甲基化；SCZ患者多个脑区OL密度降低、髓鞘结构基因（如MOG、SOX10、MAG）表达下调，以及OL前体细胞周期退出异常。影像学方面，T2加权弛豫成像（髓鞘水成像）被认为是可视化CNS髓鞘的最佳方法，MTR和MRS可作为辅助手段。
**三、主要关键技术方法**
研究人员综述了多项研究中的关键技术方法。这些方法包括：死后人脑组织免疫组织化学分析，用于检测髓鞘和OL相关蛋白表达；DNA微阵列和定量实时PCR（qRT-PCR）用于基因表达分析；磁共振成像（MRI）、定量磁共振成像（qMRI）、磁化传递率（MTR）、弥散张量成像（DTI）和磁共振波谱（MRS）用于活体患者脑白质成像；以及动物模型（如cuprizone诱导脱髓鞘模型、乙醇处理小鼠模型）用于机制研究。样本来源包括人死后脑组织、活体患者影像数据及小鼠、大鼠和斑马鱼模型。具体队列包括健康对照与SCZ、BD、MDD等患者样本，例如Tkachev等（n=45）、Kumar等（n=16）、Iwamoto等（n=28）等。
**四、研究结果分述**
* **MDD中的髓鞘生物发生**：死后脑组织研究和影像学显示，MDD患者前额叶皮层、胼胝体、海马等区域髓鞘减少，OL密度降低。qMRI证实患者全脑髓鞘含量低于对照组，且与抑郁发作次数相关。MDD患者存在MAG、ERBB、TF、PLP1、MOBP、MOG等髓鞘相关基因表达下调，并伴随血清促炎细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-α）升高。
* **MDD/CAUD中的髓鞘生物发生**：慢性酒精暴露通过降低HDAC1水平，导致OPC分化异常从而抑制髓鞘形成。基因研究发现AUD中染色质结合和组蛋白修饰基因下调，影响髓鞘形成相关基因表达。影像学显示CAUD患者额叶、扣带回、岛叶等区域白质完整性改变。乙醇处理小鼠模型中观察到MBP转录抑制及NG2上调。CAUD与MDD共病可能涉及共同的脱髓鞘机制。
* **自杀中的髓鞘生物发生**：自杀者腹侧前额叶白质密度增加，血管表面积密度降低。小胶质细胞标志物Iba-1阳性细胞密度在前额叶白质背侧增加，提示神经炎症参与。OL与星形胶质细胞缝隙连接（由Cx32/Cx30、Cx47/Cx43组成）在自杀者脑中偶联减少。氧化应激相关基因如SOD1、SOD2、GPX1表达下调，OL对氧化应激更敏感（谷胱甘肽含量低于星形胶质细胞）。亨廷顿舞蹈病中髓鞘再生受损为自杀风险提供间接支持。
* **BD中的髓鞘生物发生**：神经影像学显示BD患者（包括儿童及高危人群）多个白质区域FA值降低，MTR信号减少，提示髓鞘减少而非轴突变性。死后脑研究显示OL密度在尾状核、BA9、前壳核和丘脑核团降低，且年轻患者OL丢失更严重。MBP、CNP、PLP、MOG等蛋白表达下调，OLIG1、OLIG2、SOX10等转录因子及NG2、GALC等标记物降低。BD患者血清IgG具有MBP水解活性，可能通过受损血脑屏障进入CNS损伤髓鞘。DDR1基因高甲基化与髓鞘基因共甲基化相关。
* **SCZ中的髓鞘生物发生**：死后研究显示SCZ患者前额叶皮层、尾状核、海马等区域OL密度显著降低，且存在营养不良、凋亡和坏死。MOG基因在BA10和初级视觉皮层表达下调，SOX10基因启动子区甲基化程度升高导致表达降低，MAG基因在胼胝体和前额叶皮层表达下调。Katsel等发现颞上回和扣带回的髓鞘结构相关基因（如QKI、TF）及轴突结区蛋白基因（如CD9、MAL、PMP22、CLDN-11）显著下调。Kerns等发现Notch通路相关基因（CASP3、PCNA）表达与成熟OL基因正相关，提示OL前体细胞退出细胞周期异常。但部分研究未发现SCZ患者胼胝体压部髓鞘面积差异，结果存在争议。
**五、讨论与结论**
讨论部分强调，髓鞘功能障碍在MDD、CAUD、自杀、BD和SCZ中均表现出区域特异性和分子异质性。各疾病之间既存在共享的髓鞘相关基因和蛋白下调模式（如MAG、MOG），也存在各自独特的病理特征（如BD中的催化抗体、SCZ中的OL前体细胞周期异常）。炎症、氧化应激、胶质细胞通讯受损和表观遗传调控（如DNA甲基化）共同参与了髓鞘损伤过程。影像学技术的进步为活体检测髓鞘变化提供了重要手段。然而，目前尚不确定这些髓鞘分子改变是精神疾病的病因还是其他尚未明确途径的结果。精神疾病特有的复杂症状难以在动物模型中完全模拟，且疾病突发性限制了纵向研究。结论部分指出，本综述探索了髓鞘在CNS中超越信号转导的关键作用，揭示了其在神经精神疾病病理生理中的重要地位，为未来研究提供了方向：需扩大基因/蛋白质研究范围、分析更多脑区、评估抗精神病药物对超微结构的影响，并探索髓鞘修复作为治疗靶点的潜力。
