吡非尼酮治疗复发性急性胰腺炎的评估：一项随机试验方案

《Journal of Surgical Research》：Evaluation of Pirfenidone for Recurrent Acute Pancreatitis: Protocol for a Randomized Trial

　　

摘要

引言

复发性急性胰腺炎（RAP）是指发作两次或两次以上急性胰腺炎（AP）的综合症，其间有缓解期。RAP 的管理主要以支持治疗为主，目前没有可用的药物治疗可预防复发或阻止其进展为慢性胰腺炎（CP）。我们的临床前数据表明，吡非尼酮可以改善 RAP 的相关指标并减少进展为 CP 的发生。因此，我们决定开展一项先导试验，以评估吡非尼酮在 RAP 患者中的疗效。

方法

我们设计了一项双盲、多中心、随机先导临床试验，涉及 60 例患者。经历至少两次已确诊的 AP 发作且间隔至少 3 个月的患者将被纳入试验。目前正在经历或近期（<30 天）发生 AP 的患者，或经横断面影像学检查或内镜超声检查显示有 CP 证据的患者将被排除。患者将以 1:1 的比例随机分配接受安慰剂或吡非尼酮治疗。治疗持续 6 个月，随访期最长可达 18 个月。主要终点包括完成治疗方案的依从性和发生任何 III/IV 级不良事件。探索性次要终点包括 AP 发作次数及严重程度、生活质量评估、患者报告结局评分，以及通过 secretin-MRCP、粪便弹性蛋白酶和 HbA1C 检测评估的进展为 CP 的情况。

结论

目前迫切需要一个针对 RAP 的新型治疗药物。这项先导临床试验的结果可作为更大规模研究评估吡非尼酮在 RAP 患者中疗效的基础。

状态

目前正在招募中（NCT06253117）

引言

急性胰腺炎（AP）是美国第三常见的胃肠道住院出院诊断，每年超过 25 万例入院，给医疗系统带来超过 30 亿美元的费用。¹ 目前没有可以改变 AP 病程的药物，因此治疗仅限于支持性护理。虽然大多数 AP 患者在接受支持性护理后可以恢复，但约 20% 的患者会发展为中度至重度急性胰腺炎或重症急性胰腺炎，这与发病率和死亡率升高相关。² 此外，在一次 AP 发作后，10%-30% 的患者会经历额外的胰腺炎发作。¹ 为防止未来再次发作，消除 AP 的潜在病因至关重要，如胆结石、饮酒、胆道梗阻、高甘油三酯血症、高钙血症或药物等。不幸的是，在 10%-15% 的患者中，即使这些诱发因素已被处理或无法识别到任何诱发因素后，仍然可能发生复发；这种情况被称为特发性复发性急性胰腺炎（RAP）。³ RAP 的定义为至少两次 AP 发作，其间有缓解期。除了每次 AP 发作本身的风险外，RAP 还会严重影响患者的生活质量（QOL），干扰社交和工作生活，并显著增加心理压力。⁴ RAP 的另一大担忧是进展为慢性胰腺炎（CP）的风险增加，CP 是一种胰腺的不可逆纤维炎症性疾病。一项系统综述指出，10% 的患者在首次 AP 发作后发展为 CP，而在 RAP 患者中，这一比例显著升高至 36%。³ 因此，有必要为 RAP 患者开发新型疾病修饰治疗药物，以减少急性发作的频率和严重程度，预防进展为 CP，并最大限度减少相关发病、死亡和医疗费用。

吡非尼酮是一种抗炎和抗纤维化药物，已在纤维炎症性疾病的临床前模型中进行了广泛研究。^5,6,7 这些研究促使吡非尼酮获批作为特发性肺纤维化的首选治疗药物。⁸ 其改善纤维化和炎症的能力使其成为治疗胰腺炎的理想药物。我们已发表临床前研究，评估了吡非尼酮在临床上相关的 AP、RAP 和 CP 模型中的疗效，结果表明吡非尼酮治疗后可减少纤维化、炎症和胰腺萎缩。^9,10 基于这些令人鼓舞的临床前发现，我们已启动了一项评估吡非尼酮在 AP 患者中安全性和有效性的先导临床试验（NCT05350371）。¹¹ 在本报告中，我们描述了评估吡非尼酮在 RAP 患者中安全性、耐受性和有效性的先导、多中心随机临床试验方案。

节段摘要

研究设计

本研究是一项多中心、随机、分配隐匿的先导临床试验，旨在评估吡非尼酮在 RAP 参与者中的安全性和耐受性。虽然本试验主要关注吡非尼酮的安全性和耐受性，但也纳入了多个疗效终点以评估是否存在疗效信号。本研究不具备检验疗效的统计功效；因此，所有与疗效相关的次要结局均作为探索性结果进行解读。

研究人群

所有 RAP 参与者将

讨论

RAP 是一种以反复发生 AP 发作并伴有间歇性缓解期为特征的综合症。在发作期间，会导致反复急诊就诊和住院，并严重影响生活质量。此外，20%-40% 的 RAP 患者有进展为 CP 的风险，导致慢性疼痛、糖尿病、外分泌功能不全和生活质量下降。我们在小鼠 AP 和 RAP 模型中的研究表明，吡非尼酮能够减轻 AP 发作的严重程度并减少进展为 CP。⁹

致谢

本研究由国防部长官基金 W81XMH2110665 和国防部长官基金 W81XWH-16-1-0570 资助。

Tejeshwar Jain|Srikanth Iyer|Ejas P. Bava|Abhiram B. Kannan|Sweta Bhandari|Suryansh Suryansh|Luis E. Ospina Velasquez|Heidi Gage|Brady Himle|Mustafa Al-Obaidi|Zoe Evans|Tejaswini Kulkarni|Munish Ashat|Abdullah Abbasi|Rintaro Hashimoto|Anna Evans Phillips|Nikhil Bush Jayaram|Dhiraj Yadav|Kondal R. Kyanam Kabir Baig|Santhi Swaroop Vege|Vikas Dudeja

阿拉巴马大学伯明翰分校外科学院，阿拉巴马州伯明翰市