《Leukemia》：Multiple myeloma in the Netherlands: 35-year trends in incidence and survival
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摘要翻译：多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）在欧洲的发病率为4.5–6.0/100,000人，诊断中位年龄为70岁。过去数十年MM治疗快速发展，带来总生存（overall survival, OS）的显著改善。历史上治疗仅以化疗为基础；1
摘要翻译：多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）在欧洲的发病率为4.5–6.0/100,000人，诊断中位年龄为70岁。过去数十年MM治疗快速发展，带来总生存（overall survival, OS）的显著改善。历史上治疗仅以化疗为基础；1990年代引入高剂量美法仑后行自体干细胞移植（high-dose melphalan followed by autologous stem cell transplantation, HDT/ASCT）；2000年代免疫调节药物（immunomodulatory drugs, IMiD）沙利度胺和来那度胺以及蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor, PI）硼替佐米可用；2010年代早期泊马度胺、卡非佐米和伊沙佐米被引入；2013年起HDT/ASCT资格扩大至70岁；近期抗CD38抗体和细胞治疗得到开发，预期进一步改善生存。目前＜70岁患者首选四联诱导后HDT/ASCT，试验汇总7年OS率为82.5%；＞70岁患者应用抗CD38抗体和来那度胺联合或不联合硼替佐米取得前所未有的无进展生存（progression-free survival, PFS）结局。尽管试验显示PFS或可测量残留病（measurable residual disease, MRD）阴性改善，但由于患者选择，结局不能常规转化至真实世界；此外，虽然OS增加使PFS和MRD等替代终点必要，但仍需显示最终OS获益。研究人员旨在基于覆盖35年的全国队列揭示治疗进展对真实世界生存结局的影响。该回顾性队列研究使用荷兰癌症登记（Netherlands Cancer Registry, NCR），该登记由荷兰综合癌症组织维护，自1989年起覆盖全国＞95%恶性肿瘤。研究人员纳入1989—2022年诊断、年龄≥18岁、国际肿瘤疾病分类形态代码9732的MM患者。根据荷兰涉及人类受试者研究中央委员会意见，该类观察性研究在荷兰无需伦理批准；NCR隐私审查委员会批准匿名数据使用。研究人员对33,960例计算发病率，采用欧洲年龄标准化率（European age-standardised rate, EASR）。生存分析限于24,142例接受系统治疗者。NCR记录诊断后12个月内启动的一线治疗。未治疗组包括有症状MM但治疗被保留者及无治疗指征的冒烟型MM；由于登记未区分两组，诊断后1年内死亡者被回顾性归类为有症状MM。OS定义为诊断至死亡或删失（2024年2月1日）的月数。相对生存（relative survival, RS）定义为观察OS与按年龄和性别匹配的一般人群预期OS之比。患者按治疗进展分为五个时代：1989—1999年移植前时代、2000—2007年移植时代、2008—2012年IMiD/PI时代、2013—2017年第二代IMiD/PI时代和2018—2022年免疫治疗时代。各时代非HDT/ASCT治疗一般由美法仑-泼尼松龙组成，2007—2011年联合沙利度胺或2012—2021年联合硼替佐米，2019年起加入达雷妥尤单抗；2022年起达雷妥尤单抗-来那度胺-地塞米松成为标准。对于HDT/ASCT合格患者，诱导治疗为阿霉素-地塞米松联合长春新碱，直至2005年引入沙利度胺、2008年引入硼替佐米并顺序替代长春新碱；2012年起诱导以硼替佐米为基础，联合环磷酰胺（2012—2016）或沙利度胺（2017—2022），2022年起加入达雷妥尤单抗。患者进一步分为18—65岁、66—70岁和＞70岁三组，以反映HDT/ASCT资格的历史变化；＞70岁患者不适合HDT/ASCT，66—70岁患者自2013年起合格。基线特征按情况报告计数、均数、中位数和范围；EASR报告为每100,000人年患者数；生存趋势按治疗时代和年龄组评估；最近具有成熟数据的治疗时代报告中位OS及95%置信区间（95% CI）；报告2年和5年RS率以比较年龄组和治疗时代；OS和RS采用Kaplan-Meier法可视化；多因素死亡风险分析考虑性别和治疗时代，并按年龄组分层；统计分析在IBM SPSS（28）for Windows中完成。1989—2022年共识别33,960例MM患者。EASR保持稳定（约5例/100,000人/年；2018—2022年为5.3）。发病率随年龄增加，80—84岁患者最高，为40例/100,000人/年。总队列中29%在诊断后第一年未治疗；其中三分之一被认为有症状MM但治疗被保留，三分之二被认为无治疗指征的冒烟型MM。未治疗患者比例随时间显著下降，主要见于＞70岁患者（卡方检验，p＜0.01）。在24,142例接受系统治疗患者中，诊断中位年龄为69岁（范围20—97岁）；39%为18—65岁，17%为66—70岁，45%为＞70岁；57%为男性。治疗队列中位OS从1989—1999年的26个月（95% CI，25—27个月）增至2013—2017年的59个月（95% CI，56—61个月）。2013—2017年各年龄组中位OS分别为：18—65岁111个月（95% CI上界未达到）、66—70岁64个月（95% CI，58—69个月）、＞70岁37个月（95% CI，35—39个月）。多因素分析证实各年龄组随治疗时代推进死亡风险显著降低（p＜0.001）。所有治疗患者2年和5年RS率分别从1989—1999年的57%（95% CI，55—57%）和24%（95% CI，23—26%）增至2018—2022年的81%（95% CI，79—82%）和63%（95% CI，60—65%）。18—65岁患者最大百分点增加见于2000—2007年；66—70岁患者在最近治疗时代持续改善，与18—65岁患者生存差异缩小；＞70岁患者最大改善见于2008—2012年。2018—2022年，5年RS率在18—65岁为74%（95% CI，71—77%）、66—70岁为68%（95% CI，63—73%）、＞70岁为50%（95% CI，47—54%）。按年龄组，18—65岁2年和5年RS分别从65%和32%改善至87%和74%；66—70岁从59%和22%改善至84%和68%；＞70岁从48%和18%改善至74%和50%。讨论部分指出，研究人员描述荷兰过去35年MM发病和生存模式；EASR为5.3，与欧洲4.5—6.0的估计一致。自1989年以来生存显著增加；1989—1999年至2018—2022年间5年RS率在18—65岁增加42个百分点、66—70岁增加46个百分点、＞70岁增加32个百分点。各年龄组生存改善与新治疗选择引入同时；18—65岁及较少66—70岁患者的HDT/ASCT可能是最大生存改善的原因；诊断准确性和支持治疗可能贡献额外生存获益。2018—2022年治疗人群5年RS率63%优于近期文献；Hemminki et al.报告瑞典1967—1971年至2012—2016年5年RS率从24—25%改善至53—54%；Feletto et al.报告澳大利亚1985—1995年至2008—2015年从31%改善至56%；研究人员确认这些发现并增加至2022年数据，同时分析排除治疗被保留者和冒烟型MM；Swan et al.报告欧洲移植患者1995—1999年至2010—2014年5年OS率从52%改善至67%。虽然各年龄组均见显著生存改善，但年龄相关差异持续存在，可能与合并症负担和治疗耐受性下降有关；采用反映治疗进展的治疗时代分组可能解释老年患者生存改善延迟。由于一线抗CD38单克隆抗体效果未在该时间框架内捕获，未来可能出现进一步生存获益；18—65岁与＞70岁患者之间仍存在24个百分点RS差异，显示老年患者存在未满足需求。研究局限为缺乏合并症及一线和后续治疗详细信息，限制将生存直接与具体治疗关联，故按治疗进展划分患者；研究优势包括大型全国队列和长期随访。研究结论为：荷兰MM真实世界生存过去35年已显著改善，反映治疗进步；然而＞70岁患者结局仍较差，突出需要为老年MM患者制定更有效和个体化的治疗策略。
论文解读：
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）在欧洲的发病率为4.5—6.0/100,000人，诊断中位年龄为70岁。过去数十年MM治疗快速发展，并转化为总生存（overall survival, OS）的显著改善。历史上治疗仅以化疗为基础；1990年代引入高剂量美法仑后行自体干细胞移植（high-dose melphalan followed by autologous stem cell transplantation, HDT/ASCT）；2000年代免疫调节药物（immunomodulatory drugs, IMiD）沙利度胺和来那度胺以及蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor, PI）硼替佐米可用；2010年代早期泊马度胺、卡非佐米和伊沙佐米被引入；2013年起HDT/ASCT资格扩大至70岁；近期抗CD38抗体和细胞治疗得到开发，预期进一步改善生存。目前＜70岁患者首选四联诱导后HDT/ASCT，试验汇总7年OS率为82.5%；＞70岁患者应用抗CD38抗体和来那度胺联合或不联合硼替佐米取得前所未有的无进展生存（progression-free survival, PFS）结局。尽管试验显示PFS或可测量残留病（measurable residual disease, MRD）阴性改善，但由于患者选择，结局不能常规转化至真实世界；此外，虽然OS增加使PFS和MRD等替代终点必要，但仍需显示最终OS获益。因此，研究人员基于覆盖35年的全国队列，评估治疗进展对真实世界生存结局的影响。
关键技术与方法（≤250字）：该研究为基于荷兰癌症登记（Netherlands Cancer Registry, NCR）的回顾性全国队列研究；NCR由荷兰综合癌症组织维护，自1989年起覆盖全国＞95%恶性肿瘤。研究人员纳入1989—2022年诊断、年龄≥18岁、国际肿瘤疾病分类形态代码9732的MM患者；33,960例用于欧洲年龄标准化率（European age-standardised rate, EASR）计算，24,142例接受系统治疗者进入生存分析。患者按五个治疗时代及18—65、66—70、＞70岁年龄组分层；采用Kaplan-Meier法估计OS和相对生存（relative survival, RS），RS以按年龄和性别匹配的一般人群预期OS为参照；并进行考虑性别和治疗时代、按年龄组分层的多因素死亡风险分析；统计分析使用IBM SPSS 28 for Windows。
结果：基于NCR 1989—2022年数据，研究人员识别33,960例MM患者，EASR保持稳定（约5例/100,000人/年；2018—2022年为5.3），发病率随年龄增加，80—84岁最高为40例/100,000人/年。总队列中29%在诊断后第一年未治疗，其中三分之一被认为有症状MM但治疗被保留，三分之二被认为无治疗指征的冒烟型MM；未治疗比例随时间显著下降，主要见于＞70岁患者（卡方检验，p＜0.01）。在24,142例接受系统治疗患者中，诊断中位年龄69岁，39%为18—65岁、17%为66—70岁、45%为＞70岁，57%为男性。治疗队列中位OS从1989—1999年的26个月增至2013—2017年的59个月；2013—2017年18—65岁、66—70岁和＞70岁患者中位OS分别为111个月、64个月和37个月；多因素分析证实各年龄组随治疗时代推进死亡风险显著降低（p＜0.001）。所有治疗患者2年和5年RS率分别从1989—1999年的57%和24%增至2018—2022年的81%和63%。18—65岁患者最大百分点增加见于2000—2007年；66—70岁患者在最近治疗时代持续改善，与18—65岁患者生存差异缩小；＞70岁患者最大改善见于2008—2012年。2018—2022年，5年RS率在18—65岁、66—70岁和＞70岁分别为74%、68%和50%；按年龄组，18—65岁2年和5年RS分别从65%和32%改善至87%和74%，66—70岁从59%和22%改善至84%和68%，＞70岁从48%和18%改善至74%和50%。
讨论与结论：研究人员描述荷兰过去35年MM发病和生存模式；EASR为5.3，与欧洲4.5—6.0的估计一致。自1989年以来生存显著增加；1989—1999年至2018—2022年间5年RS率在18—65岁增加42个百分点、66—70岁增加46个百分点、＞70岁增加32个百分点。各年龄组生存改善与新治疗选择引入同时；18—65岁及较少66—70岁患者的HDT/ASCT可能是最大生存改善的原因；诊断准确性和支持治疗可能贡献额外生存获益。2018—2022年治疗人群5年RS率63%优于近期文献；Hemminki et al.报告瑞典1967—1971年至2012—2016年5年RS率从24—25%改善至53—54%；Feletto et al.报告澳大利亚1985—1995年至2008—2015年从31%改善至56%；研究人员确认这些发现并增加至2022年数据，同时分析排除治疗被保留者和冒烟型MM；Swan et al.报告欧洲移植患者1995—1999年至2010—2014年5年OS率从52%改善至67%。虽然各年龄组均见显著生存改善，但年龄相关差异持续存在，可能与合并症负担和治疗耐受性下降有关；采用反映治疗进展的治疗时代分组可能解释老年患者生存改善延迟。由于一线抗CD38单克隆抗体效果未在该时间框架内捕获，未来可能出现进一步生存获益；18—65岁与＞70岁患者之间仍存在24个百分点RS差异，显示老年患者存在未满足需求。研究局限为缺乏合并症及一线和后续治疗详细信息，限制将生存直接与具体治疗关联，故按治疗进展划分患者；研究优势包括大型全国队列和长期随访。
研究结论翻译：荷兰MM真实世界生存过去35年已显著改善，反映治疗进步；然而＞70岁患者结局仍较差，突出需要为老年MM患者制定更有效和个体化的治疗策略。
