《Journal of Lipid Research》：Antidepressant Use and Circulating Lipoprotein(a) Levels: A UK Biobank Analysis Including
LPA Variant Carriers: Brief title: Antidepressants and Lp(a) in the UK Biobank
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实验研究表明，血清素能抗抑郁药可能通过血清素依赖性内吞途径增强肝脏对脂蛋白(a)[lipoprotein(a), Lp(a)]的摄取，但抗抑郁药使用是否与人类循环Lp(a)浓度相关仍未知。研究人员在一项大型基于人群的队列中评估了抗抑郁药使用与循
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实验研究表明，血清素能抗抑郁药可能通过血清素依赖性内吞途径增强肝脏对脂蛋白(a)[lipoprotein(a), Lp(a)]的摄取，但抗抑郁药使用是否与人类循环Lp(a)浓度相关仍未知。研究人员在一项大型基于人群的队列中评估了抗抑郁药使用与循环Lp(a)和载脂蛋白(a)[apolipoprotein(a), apo(a)]水平的横断面关联。研究人员分析了UK Biobank数据，包括通过免疫比浊法测定的血清Lp(a)（n=365,459）以及通过Olink蛋白质组学平台定量的血浆apo(a)（n=38,937）。抗抑郁药使用与Lp(a)/apo(a)测量均在相同的基线评估时点获取。多变量线性回归模型评估了三种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs；西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀）、两种三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants, TCAs；丙咪嗪、阿米替林）以及联合暴露组与基于秩的逆正态变换（rank-based inverse normal transformation, RINT）后的Lp(a)和apo(a)水平之间的关联。分析在全队列、限制为欧洲血统人群以及LPA变异rs3798220和rs10455872携带者中进行。在112个预设模型中，经Bonferroni校正（P < 4.5 × 10??）后，没有任何抗抑郁药与Lp(a)或apo(a)水平显著相关。回归系数普遍较小，且在幅度或方向上无一致模式。结果在Lp(a)和apo(a)检测平台及血统分层中保持一致；携带者限制性分析总体一致，但因样本量较小而精度较低。在这项大型横断面基于人群的研究中，SSRI和TCA的使用与循环Lp(a)或apo(a)水平无关联。不能排除小的、剂量依赖性、持续时间依赖性或个体内治疗效应。需要进一步的机制性和纵向研究来阐明血清素能影响对Lp(a)代谢的作用。
论文解读文章
**一、研究背景及科学问题**
脂蛋白(a)[lipoprotein(a), Lp(a)]水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）和钙化性主动脉瓣疾病的独立且可能为因果性的危险因素，其风险随人群分布呈连续上升趋势。循环Lp(a)浓度在很大程度上由LPA位点的遗传变异决定，尤其是kringle IV type-2（KIV2）拷贝数以及常见变异rs10455872和rs3798220。Lp(a)水平在生命周期中通常保持相对稳定，但可围绕遗传决定的基线波动超过25%。因此，识别除遗传决定因素外可能影响其代谢和清除的生物学及药理学因素，已成为日益受到关注的研究方向。
既往实验研究提示，血清素能抗抑郁药可能通过血清素依赖性内吞途径增强肝细胞对Lp(a)的摄取。然而，针对PlgRKT介导内吞作用的研究表明，被内化的载脂蛋白(a)[apolipoprotein(a), apo(a)]更倾向于被转运至再循环区室而非降解区室，因此细胞摄取的增加未必转化为循环Lp(a)浓度的降低。近期研究显示，三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants, TCAs）和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）均可通过血清素依赖性信号传导增强肝细胞模型中Lp(a)的摄取，其机制涉及增加细胞表面结合和上调纤溶酶原受体PlgRKT。通过该途径内化的Lp(a)主要被转运至Rab11阳性再循环内体而非溶酶体，提示该通路促进apo(a)再循环而非降解。值得注意的是，上述效应发生在接近或超过治疗血浆浓度的药物浓度下。鉴于抑郁症与心血管风险增加之间的既定关联，以及血清素相关机制的抗抑郁药在抑郁症患者中的广泛使用，明确这些实验观察能否在人类循环Lp(a)浓度中得到反映，具有潜在的临床和流行病学意义。
目前关于抗抑郁药使用与人类循环Lp(a)水平关联的证据稀少且不一致。为填补这一空白，研究人员利用UK Biobank这一大型、深度表型的人群队列，考察当前抗抑郁药使用与循环Lp(a)和apo(a)浓度的横断面关联，并结合药物暴露数据与生化、蛋白质组学和遗传信息，在调整人口统计学和临床协变量后，进一步在已确立的LPA风险变异携带者中重复分析，以确定相关关联是否存在及其在遗传定义的高危亚组中的一致性。
**二、研究设计与关键方法**
研究人员在UK Biobank中开展横断面分析。该队列为2006至2010年间招募的约50万名40–69岁成人。研究纳入具有可用血清Lp(a)浓度（免疫比浊法，Randox AU5800分析仪，nmol/L；n=365,459）和/或血浆apo(a)水平（Olink Explore 3072邻近延伸分析平台，NPX单位，log2尺度；n=38,937）的个体。抗抑郁药使用通过基线评估时自我报告的药物治疗代码（UKB field 20003）确定，评估了两种TCA（丙咪嗪、阿米替林）和三种SSRI（西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀），每种药物作为二分类暴露变量。Lp(a)和apo(a)均经基于秩的逆正态变换（rank-based inverse normal transformation, RINT）以标准化分布并减少离群值影响。遗传分析聚焦于两个哨兵LPA变异rs10455872和rs3798220，基因型分别来自TOPMed插值数据和全外显子测序数据。统计分析采用多变量线性回归模型，校正年龄、年龄2、性别和遗传主成分（PCs 1–10），并设置Bonferroni校正阈值p < 4.5 × 10??（0.05/112次检验）。112个预设检验涵盖了抗抑郁药暴露、结局测量[Lp(a)和apo(a)]、血统分层（全队列vs欧洲血统）、是否额外校正复发性抑郁障碍（ICD-10 F33），以及限制于LPA变异携带者的探索性分析。所有分析使用R 4.4.2完成。
**三、主要研究结果**
**1. 研究队列的基线特征**
基线时，Lp(a)数据集中有15,279名参与者（4.2%）、apo(a)数据集中有1,772名参与者（4.6%）报告使用了研究评估的五种抗抑郁药中的至少一种。最常报告的药物为阿米替林（Lp(a) n=6,650；apo(a) n=796）、西酞普兰（n=6,082；n=660）、舍曲林（n=1,490；n=172）、帕罗西汀（n=1,181；n=162）和丙咪嗪（n=190；n=22）。复发性抑郁障碍（ICD-10 F33）患病率在Lp(a)队列中为1.6%，在apo(a)队列中为1.8%。LPA风险变异的等位基因频率与此前报道一致，rs10455872在0.07–0.08之间，rs3798220在0.009–0.02之间。
**2. 抗抑郁药使用与Lp(a)/apo(a)水平的关联**
在主要基础模型中（校正年龄、年龄2、性别及遗传主成分1–10），经Bonferroni校正后，没有一种抗抑郁药与循环Lp(a)或apo(a)水平显著相关。回归系数较小，且在不同抗抑郁药或结局指标之间未显示一致的方向模式。西酞普兰和帕罗西汀在Lp(a)数据集中数值上呈反向关联，但在apo(a)分析中未观察到，且均未达到Bonferroni校正后的显著性阈值。舍曲林、阿米替林和丙咪嗪同样未显示与Lp(a)或apo(a)的关联证据。
**3. 敏感性和亚组分析**
在全多血统队列和欧洲血统亚组（apo(a), n=36,102；Lp(a), n=334,046）中的结果一致。在血统分层模型中，无任何关联达到Bonferroni校正后的显著性阈值，效应估计值仍然很小。额外校正复发性抑郁障碍后，估计值几乎不变，未实质改变结果。
**4. 限制于LPA变异携带者的分析**
限制于rs10455872和rs3798220携带者的探索性分析与主要分析总体一致。没有任何携带者限制性关联达到预设的Bonferroni校正显著性阈值。然而，部分药物-变异分层中的暴露人数较少，导致估计精度较低，因此不能排除这些亚组内存在适度关联。
**5. 不同测量平台的比较**
抗抑郁药使用与循环Lp(a)或apo(a)之间的关联在两个测量平台上均较小，且均未达到预设的显著性阈值。
**四、讨论与结论总结**
在讨论部分，研究人员指出，本大型横断面分析未发现当前使用五种常用SSRI和TCA与循环Lp(a)或apo(a)水平之间存在较大关联。效应估计值较小，且在药物、检测平台和血统分层之间不一致。携带者限制性分析总体一致但精度较低，应视为探索性结果。实验与人群发现之间的表观分歧可能源于多种因素：体外实验中丙咪嗪和西酞普兰的浓度（20–50 μM）接近或超过报告的治疗性血浆浓度，限制直接外推；肝细胞模型中增强的Lp(a)内化可能反映再循环而非降解，因为内化的apo(a)被观察到位于Rab11阳性再循环内体内；Lp(a)分解代谢复杂，涉及多通路和受体，而循环浓度主要由LPA基因型决定的肝脏生成速率所主导。既往UK Biobank数据显示绝经后女性使用更年期激素治疗与较低Lp(a)相关，这支持该队列中的横断面分析能够检测药物相关的既有Lp(a)差异，但不足以证明其对非常小的抗抑郁药相关效应敏感。尽管小规模临床研究提示抗抑郁药可能降低Lp(a)（包括帕罗西汀名义上17%的降幅），但这些研究受限于样本量小、随访时间短和对潜在混杂因素校正不足。本研究的局限性包括：抗抑郁药使用与Lp(a)/apo(a)在同一基线访视时评估，无法评估个体内治疗效应；药物暴露为自我报告，无剂量、持续时间、依从性或适应症信息；多个药物-LPA变异分层样本量小致精度受限；队列以欧洲血统为主，Lp(a)仅测量一次，且无外部复制。研究结论为：在这项大型横断面人群研究中，经多重检验校正后，当前SSRI和TCA使用与循环Lp(a)或apo(a)浓度无显著关联。这些发现不支持抗抑郁药使用与Lp(a)水平之间存在大的横断面差异，但不能排除小的或治疗依赖的效应。未来需要纵向和机制性研究来确定血清素依赖通路是否在体内影响Lp(a)代谢。
