雌二醇—PGC-1信号轴调控线粒体健康：围绝经期与心血管疾病风险的机制启示

《Physiological Reports》：Estradiol—PGC-1 signaling in mitochondrial health: Implications for perimenopause and cardiovascular disease

　　

心血管疾病（CVD）是衰老女性死亡的首要原因。尽管CVD的病因涉及多因素，但以线粒体含量减少、能量产生受损和氧化应激增加为特征的线粒体功能障碍是其潜在促成因素。这些损伤会降低心脏和血管支持外周组织的能力。雌二醇是一种具有广泛生理效应的关键性激素，可支持线粒体功能、脂质氧化、血管内皮细胞和平滑肌细胞功能以及氧化还原平衡，从而有助于其在女性中发挥心脏保护作用。围绝经期的特征是激素波动以及雌二醇浓度总体下降，这可能损害线粒体质量和血管功能，并增加CVD风险。线粒体质量与维持主要受过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1（PGC-1）转录共激活因子家族调控。PGC-1亚型表达受损与心血管和代谢衰退相关，并可能因绝经过渡期雌二醇丧失而加重。然而，雌二醇信号调控PGC-1亚型的机制，以及这种相互作用如何促进绝经后线粒体功能障碍和CVD发生，尚未得到全面阐述。因此，本综述旨在突出当前关于雌二醇与PGC-1亚型各自作用及重叠作用的证据，并探讨二者相互作用可能如何促进绝经后CVD的发生。

1 INTRODUCTION
本部分指出，女性特异性心血管预防指南引入较晚，CVD是女性发病和死亡的重要原因，且绝经后风险显著增加。围绝经期是卵巢激素产生波动并最终停经、排卵停止的过渡阶段，CVD风险在此期间开始上升。线粒体功能障碍是CVD病理的核心环节之一，表现为氧化磷酸化（OXPHOS）活性降低、三磷酸腺苷（ATP）合成受损和活性氧（ROS）升高，并可累及代谢、肌肉和心血管系统。血管内线粒体功能障碍可增加ROS、降低一氧化氮（NO）生物利用度并损害内皮型一氧化氮合酶（eNOS）介导的血管舒张，进而导致内皮功能障碍和心血管应激。PGC-1家族包括PGC-1α、PGC-1β和PGC-1相关共激活因子（PRC），调控骨骼肌、心肌和血管壁线粒体质量；PGC-1α是线粒体生物发生的主调控因子，PGC-1β和PRC具有重叠作用。PGC-1α/β表达降低可损害生物能量能力和氧化应激适应，适度增加则改善线粒体质量。雌二醇具有心脏保护作用，可增强eNOS/NO信号、抗氧化和抗炎防御及抗动脉粥样硬化信号；低雌二醇与PGC-1α蛋白表达降低相关。本综述综合雌二醇与PGC-1亚型表达及共激活活性的证据，探讨绝经过渡期线粒体功能障碍机制及降低老年女性CVD风险的研究重点。

2 CONVERGENCE OF ESTROGEN SIGNALING AND PGC-1 REGULATION
绝经前雌二醇是主要内源性雌激素，对雌激素受体（ER）亲和力最高；雌酮和雌三醇也可结合ER并促进下游信号。细胞水平上，雌激素通过核和膜相关ERα/ERβ及G蛋白偶联雌激素受体（GPER）介导基因组和非基因组机制，并与PGC-1家族汇聚。实验模型显示，雌二醇可通过细胞内和膜相关ER信号增加PGC-1共激活活性；也有证据提示补充雌二醇可增加PGC-1α mRNA或核内PGC-1α蛋白。理解ER信号如何调控PGC-1蛋白表达和共激活活性，以及该关系在女性生命周期中的变化，有助于识别围绝经期及绝经后维持线粒体健康的策略。

3 CLASSICAL (DIRECT) GENOMIC REGULATION OF PGC-1 BY ESTRADIOL
经典基因组通路中，雌二醇扩散入细胞并结合ERα或ERβ，配体结合诱导受体构象变化、活化和二聚化，形成同源或异源二聚体，结合靶基因启动子或远端增强子中的雌激素反应元件（ERE）以调控转录。二聚化影响共激活因子募集和下游基因表达。PGC-1α和PGC-1β是ER的独特共激活因子，PGC-1β对ERα选择性较高；其配体依赖相互作用涉及ER铰链域及PGC-1的LXXLL基序与ER激活功能-2（AF-2）域结合，促进靶基因启动子处转录复合物组装。雌激素可增强线粒体生物发生相关基因（如NRF-1、TFAM）、线粒体DNA（mtDNA）编码呼吸基因、核编码OXPHOS基因及抗氧化防御基因表达，从而影响线粒体质量、含量和功能。

4 TETHERED (INDIRECT) GENOMIC REGULATION OF PGC-1 BY ESTRADIOL
系留基因组机制由雌激素结合细胞内ERα或ERβ启动，但配体结合ER不直接结合ERE，而是与已结合DNA的转录因子如激活蛋白-1（AP-1）、核因子κB（NF-κB）和特异性蛋白1（Sp1）相互作用，调控细胞应激、炎症及基础和组织特异转录程序。PGC-1共激活因子可能通过LXXLL基序与ERα AF-2域影响系留ER信号；PGC-1α与NF-κB存在相互调控证据，但PGC-1直接募集至系留ER复合物尚未确定。未来需研究PGC-1共激活系留ER所调控的基因谱及其对线粒体功能的影响。

5 RAPID NON-GENOMIC REGULATION OF PGC-1 BY ESTRADIOL
快速非基因组通路可在数秒至数分钟内引发线粒体反应。雌二醇结合膜相关ERα或ERβ，膜定位受体可经棕榈酰化及与小窝蛋白-1等支架蛋白相互作用靶向小窝，启动快速信号。该通路常激活Src家族激酶，并刺激p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）等通路；p38 MAPK正调控PGC-1α表达和活性，PI3K/Akt促进eNOS磷酸化和NO产生并调控糖脂代谢及Ca²⁺处理。Ca²⁺升高可激活CaMK和钙调神经磷酸酶通路，促进PGC-1α表达。膜起始信号通过激酶和钙依赖通路影响PGC-1表达与活性，促进与线粒体功能相关的转录程序。

6 GPER-MEDIATED REGULATION OF PGC-1 BY ESTRADIOL
GPER主要位于细胞内，可组成性内化，但仍可结合雌激素等配体。受体激活后招募Src家族非受体酪氨酸激酶，促进GPER介导的表皮生长因子受体（EGFR）反式激活；Src信号激活基质金属蛋白酶（MMP），释放肝素结合表皮生长因子（HB-EGF）以激活EGFR及下游级联。GPER可激活p38 MAPK、PI3K/Akt、Ca²⁺动员、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）、AMP激活蛋白激酶（AMPK）和环磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/PKA）等通路，从而调控PGC-1α及基因转录、细胞代谢、生长存活、激素调节和钙依赖信号。细胞能量状态和雌激素可通过AMPK介导的磷酸化及沉默信息调节因子1（SIRT1）介导的去乙酰化增加PGC-1α活性。GPER因而提供雌激素快速调控PGC-1α蛋白表达和磷酸化的额外机制。

7 ESTRADIOL AND MITOCHONDRIAL REGULATION ACROSS THE FEMALE LIFESPAN
雌二醇除卵巢产生外，也由乳腺、脑、脂肪组织和动脉壁等卵巢外组织合成并发挥局部效应。循环雌二醇通过ERα和ERβ作用于骨骼肌、心肌和血管壁等高代谢组织。其心脏保护作用包括改善循环脂蛋白、葡萄糖处置和胰岛素敏感性、氧化应激标志，抑制ROS产生、增强抗氧化防御、限制动脉粥样硬化重塑并促进血管生成和血管舒张。小鼠卵巢切除术（OVX）后雌二醇缺乏可降低线粒体呼吸容量并抑制线粒体生物发生关键调节因子；选择性ERα激活可增加心脏PGC-1α和核呼吸因子1（NRF-1）表达、改善呼吸功能、胰岛素敏感性和内脏脂肪。人类骨骼肌线粒体生物能量学证据尚不一致，月经周期不同阶段研究结果存在差异。围绝经期雌二醇波动加剧，孕酮水平亦变得多变，可能增加线粒体ROS排放并在雌二醇低时降低呼吸；促卵泡激素（FSH）逐渐升高，但其对女性PGC-1α信号和线粒体反应的影响尚不明确。血管舒缩症状常见，可能与eNOS/NO信号失调、血管舒张受损和散热障碍相关，并与较高CVD风险有关。绝经后雌二醇持续低下并转向雌酮占优；激素治疗可改善代谢功能，长期联合雌二醇-孕激素治疗与较高骨骼肌线粒体含量和呼吸能力及较低内脏和总脂肪相关，短期高剂量经皮雌二醇可提高早期而非晚期绝经后女性骨骼肌核PGC-1α丰度和AMPK磷酸化。妇女健康倡议（WHI）研究后激素治疗安全性担忧仍存，近期纵向队列未显示全因死亡风险增加，差异可能与用药年龄和时机有关；仍需探索增强PGC-1信号的替代策略。

8 CELL-SPECIFIC CONVERGENCE OF ESTRADIOL, PGC-1 SIGNALING, AND CARDIOVASCULAR FUNCTION
现有证据表明，雌激素信号以细胞和组织特异方式增强细胞及线粒体功能，差异源于ER亚型表达、亚细胞定位和共调节因子募集。ERα和ERβ在心肌细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中的浓度不同，特定ERα亚型介导许多雌二醇心脏保护效应。心肌细胞和血管内皮细胞主要表达的ERα亚型分别为全长ERα66和短型ERα46。人心肌ERα表达在绝经前后未见显著差异，但心肌细胞雌二醇信号降低与应激相关心肌细胞肥大、线粒体分裂和自噬受损及心脏损伤后更明显组织与线粒体损害相关。内皮ERα表达在绝经后女性较绝经前低，并与血管舒张能力降低和动脉粥样硬化易感性增加相关。绝经前生理水平雌二醇通过ERα依赖信号维持心肌细胞和血管内皮细胞功能；女性心肌细胞线粒体韧性较高，表现为呼吸链组织更有效、ROS较低、Ca²⁺处理改善、应激下膜电位和生物能量能力保存更好，以及肌浆网（SR）-线粒体耦联增强的ATP产生。围绝经晚期内皮功能明显下降，绝经后心脏功能和重构损害更明显。ERα66在心肌细胞主要位于核内，符合经典基因组信号；小鼠心衰模型中PGC-1α启动子含ERα结合位点，雌二醇单独不显著激活PGC-1α启动子，但存在ERα时显著增加其活性；PGC-1α的LXXLL基序与ERα AF-2域相互作用，增强线粒体基因程序转录。PGC-1α还与雌激素相关受体α/γ（ERRα/ERRγ）相互作用，调控脂肪酸氧化、线粒体呼吸、OXPHOS和ATP产生能力。内皮细胞富集短型ERα46，有效介导膜起始非基因组信号；膜相关ERα激活PI3K/Akt和MAPK，促进eNOS/NO信号和血管舒张，并具抗炎和抗动脉粥样硬化作用。GPER也激活PI3K/Akt、MAPK和AMPK；心脏和肝脏模型提示雌二醇可经AMPK及ERα/SIRT1/PGC-1α信号支持线粒体调控。AMPK可磷酸化激活PGC-1α，SIRT1去乙酰化进一步增强其活性；但ERα/AMPK/SIRT1/PGC-1信号在血管内皮和血管平滑肌细胞中对雌二醇依赖线粒体适应的具体作用尚不明确。心肌和血管细胞中雌二醇-PGC-1通路汇聚支持线粒体功能，可能减轻围绝经期和绝经后心肌细胞及内皮衰退，并降低CVD风险。

9 CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS FOR MITOCHONDRIAL AND CARDIOVASCULAR HEALTH
本综述强调雌二醇信号与PGC-1共激活活性之间的机制交叉，提出雌二醇生物利用度和ER表达变化可影响心血管线粒体质量和健康。现有证据支持以下推断：雌二醇可能通过基因组和非基因组机制增强PGC-1亚型表达和活性，从而促进线粒体功能；绝经过渡期雌二醇浓度进行性下降可能通过减少支持PGC-1信号的通路而损害线粒体功能；围绝经晚期至绝经早期是以低雌二醇为标志的关键生理转变，可能部分通过降低PGC-1介导的线粒体功能而增加女性CVD风险。未来研究应确定雌二醇丧失改变PGC-1介导心血管通路的程度、这些效应在心脏和血管组织中是否具有亚型特异性，以及激素或非激素策略能否在雌二醇下降时保持PGC-1含量和功能。