全面基因组特征分析以提高高级别浆液性癌靶向治疗可及性：一项真实世界研究（PROMETHEUS）

《The Journal of Molecular Diagnostics》：Comprehensive genomic PROfiling to iMprove accEss to targeted Therapies in High Grade Serous Carcinoma: a rEal-world stUdy (PROMETHEUS)

　　

摘要

PROMETHEUS 研究描述了在高级别浆液性癌中实施同源重组缺陷全面诊断测试的真实世界情况。在意大利国家肿瘤研究所（INT）使用 TruSight Oncology 500 HRD 检测进行了全面基因组分析，利用 Illumina 下一代测序平台提供基因组不稳定性评分评估。基因组数据由机构分子肿瘤委员会评估，以指导治疗建议。在 26 个月内，共纳入 295 名连续患者，包括 163 名在 INT 接受治疗的患者和 132 名从地区公立医院转诊的患者。在 285 例（96.6%）中成功完成了全面基因组分析，分别在 41 例（14.4%）和 25 名患者（8.8%）中鉴定出致病的 BRCA1 和 BRCA2 突变。在 276 例（93.6%）中可评估基因组不稳定性评分，其中 133 例（46.7%）评分≥42。基因组分析在 44 名患者（15.4%）中鉴定出额外的潜在可操作改变，主要为扩增，包括 CCNE1。在 169 例（59.3%）中，分子肿瘤委员会讨论了结果：分别在 93 例（54.0%）和 33 名患者（19.4%）中推荐了适应证内和适应证外治疗。在 116 名有随访数据的患者中，55 名（47.4%）接受了基于生物标志物的聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂维持治疗。基因组不稳定性评分高的患者显示出显著更好的无事件生存期和总生存期。46 名患者（39.7%）被转诊至遗传咨询，其中 32 例（69.7%）携带致病性生殖系变异。这些发现证明了全面基因组分析的可行性和临床效用。

引言

卵巢癌是西方国家致死率最高的妇科恶性肿瘤，每年全球死亡人数超过 20 万人，其中高级别浆液性癌（HGSC）是最常见且侵袭性最强的组织学类型 1, 2。在过去十年中，利用合成致死性 [3] 的聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂（PARPi）已成为铂类化疗之外的重要治疗选择，特别是在具有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤中 4, 5。因此，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国临床肿瘤学会（ASCO）指南建议，根据 BRCA1/2 和 HRD 状态，在铂类化疗后单独使用奥拉帕利或与贝伐珠单抗、尼拉帕利或卢卡帕利进行维持治疗 6, 7。

ASCO 和 ESMO 指南主张，上皮性卵巢癌患者在诊断时或尽可能早的时候，体细胞肿瘤检测应包括 BRCA1 和 BRCA2 状态以外的 HRD 评估 8, 9。迄今为止，Myriad myChoice CDx 已获美国食品药品监督管理局批准，作为卵巢癌奥拉帕利的伴随诊断（https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma.cfm?id=P190014S003; 咨询日期 2025 年 06 月 27 日）。不幸的是，HRD 在美国和欧洲的测试仍不充分，2023 年意大利仅 15% 的患者接受了评估 [10]。

能够单次检测数百种基因组改变的 NGS 面板进行的全面基因组分析（CGP）正越来越被采用，包括 HGSC 患者 [11]。分子肿瘤委员会（MTB）是一个包括肿瘤内科医生、病理学家、分子生物学家和遗传学家在内的多学科团队，根据 ESMO 指南概述，为将 CGP 数据转化为个性化医疗的临床建议提供了框架 12, 13。

在本手稿中，报道了 PROMETHEUS 的首个结果，这是一个基于在 HGSC 患者中内部实施 CGP HRD 检测的学术性回顾 - 前瞻性试验；NGS 输出结果由机构 MTB 系统审查，以将基因组发现转化为适应证内和适应证外治疗建议。

片段

患者

PROMETHEUS 研究在伦巴第大区专项资金计划下启动，旨在为在 IRCCS 基金会国家肿瘤研究所（INT）接受治疗或从地区健康系统内其他医院转诊的 HGSC 患者提供基于 NGS 的检测。原始招募目标包括至少 150 名内部患者和 100 名外部患者。对于来自其他医院转诊的病例，分配了专项预算，报销金额为 1,441 欧元

患者和样本

总体而言，2023 年 3 月至 2025 年 5 月间，共有 295 名 HGSC 患者的样本提交至 INT 分子病理实验室。患者平均年龄为 64.7 岁（范围 42.3-86.3 岁）。其中，163 名患者收治于 INT，132 名患者转诊自地区医疗系统的其他医院。2023 年、2024 年和 2025 年检测病例的分布如补充图 1A 所示。291 例的肿瘤组织学为 HGSC，上皮性癌肉瘤

讨论

PROMETHEUS 研究描述了 TSO-HRD 检测在临床实践中的实施，这是伦巴第大区倡议以推广在癌症患者中系统采用 CGP 的结果。TSO-HRD 检测在单个测试中结合了 BRCA1/BRCA2 状态、HRD、TMB 以及 500 多个基因中潜在可操作分子改变的检测，允许鉴定适应证内和适应证外治疗策略的生物标志物。特别是，

致谢

我们衷心感谢 Manuela Nebuloni 教授（意大利米兰 ASST Fatebenefratelli Sacco 医院病理科）、Stefano Ferrero 教授（意大利米兰 IRCCS 基金会大都会博里尼科医院病理学系）、Andrea Gianatti 博士（意大利贝加莫 Papa Giovanni XXIII 医院解剖病理科）和 Emanuela Bonoldi 博士（意大利米兰尼瓜达大都会医院尼瓜达癌症中心）为区域病理网络提供的宝贵贡献。

Daniele Lorenzini|Francesca Barbetta|Alberta Piccolo|Adele Busico|Iolanda Capone|Elena Conca|Emma Bragantini|Matteo Duca|Jacopo Azzollini|Giovanna Sabella|Alice Ardore|Nathalia Brito da Cunha|Mara Mantiero|Maggie Polignano|Monika Ducceschi|Lorenzo Ceppi|Giorgio Bogani|Elena Tamborini|Federica Perrone|Sabrina Buoro|Giancarlo Pruneri