《Annals of Oncology》：The ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets, version 2 (ESCAT v2): an evidence-based framework for ranking alterations as actionability and resistance biomarkers in precision oncology
编辑推荐：
背景：自2018年ESMO分子靶点临床可操作性评分标准（ESCAT）发布以来，精准肿瘤学已发生显著演变。肿瘤不可知疗法获批数量增加、真实世界证据数据集不断扩展，以及基因组耐药生物标志物获得临床确认，均表明需要对原始框架进行修订。
方法：ESMO精准肿瘤学与分
背景：自2018年ESMO分子靶点临床可操作性评分标准（ESCAT）发布以来，精准肿瘤学已发生显著演变。肿瘤不可知疗法获批数量增加、真实世界证据数据集不断扩展，以及基因组耐药生物标志物获得临床确认，均表明需要对原始框架进行修订。
方法：ESMO精准肿瘤学与分类学委员会召集国际专家小组，对ESCAT分类进行修订。通过迭代审查不断发展的证据基础、结构化反馈轮次和共识讨论，该小组制定了更新的可操作性分级量表及全新的耐药分级量表。修订遵循三项原则：在可操作性层级内明确划分不确定性等级、正式纳入肿瘤不可知疗法的资格标准，以及系统分类耐药生物标志物以补充敏感性分级体系。
结果：ESCAT第二版（ESCAT v2）引入多项实质性更新。Tier I重组为三个类别：已证实（proven）、推断（inferred）和外推（extrapolated），三类具有相同的临床指导意义，但支持证据的确定性水平不同。该指南引入了正式的肿瘤不可知疗法评估标准——ESMO肿瘤不可知分类器与筛查器（ETAC-S）。Tier II细化分为三个亚层，分别依据前瞻性干预性证据、高质量真实世界或非前瞻性证据、以及可重复的病例水平证据进行分级。Tier X细分为经检测证实不具有预测性的变异（X-A）和生物标志物-治疗匹配但治疗在生物标志物定义的患者群体中缺乏有意义活性的情况（X-B）。另设平行四级的耐药分级体系，范围涵盖临床验证的耐药（禁忌）至临床前或计算证据（仅限研究使用）。
结论：ESCAT v2为解读癌症中的可操作性和耐药生物标志物提供了一个全面、证据分级的框架，能够在临床医生、患者、监管机构和研究人员之间实现更精细的沟通，同时在证据支持患者获益时保留明确的采取行动指令。
**研究背景与问题**
自2018年ESMO分子靶点临床可操作性评分标准（ESCAT）首次发布以来，精准肿瘤学领域经历了显著发展。肿瘤测序已广泛整合至常规临床实践，肿瘤不可知疗法（tumour-agnostic therapy）的获批成为监管领域的常态，靶向药物所覆盖的分子靶点范围持续扩展，基因组变异也被广泛认可为药物敏感性和耐药性的重要决定因素。然而，原始ESCAT框架在应用中出现五方面局限：第一，肿瘤不可知疗法获批数量快速增长，原始框架难以界定某一瘤种中的证据能在何种条件下外推至另一瘤种；第二，真实世界数据（real-world evidence, RWE）和非随机化临床研究证据的大量积累，使前瞻性试验与回顾性观察之间的传统二分法面临挑战，尤其在罕见肿瘤及罕见分子亚型中更为突出；第三，具有直接临床指导意义的原发或获得性耐药生物标志物未被纳入原始框架；第四，原Tier V旨在标记有治疗反应但无生存获益的变异作为联合治疗开发候选，但在临床实践中缺乏可操作性；第五，原始框架仅关注单基因检测或二代测序检出的基因组变异，未能涵盖更广泛的预测性生物标志物，如基于免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）或人工智能辅助的组织病理学生物标志物。
为应对上述问题，ESMO精准肿瘤学与分类学委员会（Precision Oncology and Taxonomy Committee, POTC）启动了ESCAT修订工作。修订目标包括四项：在可操作性分级中明确体现证据不确定性水平；将肿瘤不可知分类独立为可单独更新的框架；优化低层级分级结构；引入耐药生物标志物分级体系。修订后的框架保留了原始分级逻辑，同时将适用范围扩展至任何具备治疗选择预测价值的生物标志物，不论检测技术类型。
**研究概述与意义**
研究人员通过结构化证据审查、多轮反馈和共识讨论完成了ESCAT第二版（ESCAT v2）的制定。ESCAT v2重构了Tier I和Tier II的内部逻辑，细化了Tier X，新增了独立的肿瘤不可知分类标准（ESMO Tumour-Agnostic Classifier and Screener, ETAC-S），并首次提出系统的四级耐药生物标志物分级体系。该框架的价值在于为临床医生、患者、监管机构和研究人员提供了一种统一且循证的分级语言，既保留证据充分时采取临床行动的明确指令，又能够反映证据不确定性程度的差异。论文发表在《Annals of Oncology》。
**关键技术方法**
研究人员由ESMO POTC提名的国际专家小组构成，专业领域涵盖医学肿瘤学、转化研究、分子病理学和生物信息学。研究采用迭代式证据审查方法，通过八个结构化反馈周期对草案进行审议、修改和完善，最终达成共识。研究还整合了2019年9月27日ESCAT上市后研讨会中学术界、患者倡导团体、产业界及诊断公司的反馈意见。肿瘤不可知疗法的临床活性评估依据与ETAC-S原则一致的方法进行。所依据的样本队列来源包括MyPathway篮子试验的唾液腺癌队列、KRYSTAL-1试验队列等已发表临床研究数据。
**研究结果**
**ESCAT v2可操作性分级**
Tier I被重构为三个亚类：I-proven（I-P）要求肿瘤特异性随机对照试验（randomised controlled trial, RCT）证据，预设生存终点（总生存期OS、无事件生存期EFS、无病生存期DFS或无进展生存期PFS）达到统计学显著，且当对照组为已有生物标志物指导的标准治疗时，非劣效或等效结果亦可接受；I-inferred（I-I）基于同一瘤种内前瞻性非随机试验，时间-事件终点需显著优于该瘤种和线数的最佳现有基准，仅高客观缓解率（objective response rate, ORR）不足以支撑I-I分级；I-extrapolated（I-E）适用于跨多瘤种且满足ETAC-S标准的证据，允许以临床意义的客观缓解率和缓解持续时间（duration of response, DOR）替代瘤种特异性时间-事件终点。Tier II细分为II-A（前瞻性干预性活性证据）、II-B（高质量真实世界或非前瞻性活性证据）和II-C（可重复的病例水平活性证据），三者共享相同的临床指令，即在分子肿瘤委员会（molecular tumour board, MTB）审阅下可酌情考虑治疗，但证据强度和不确定性逐级递增。Tier III概念未变，Tier III-A明确要求说明ETAC-S未满足的原因并记录已知的瘤种特异性耐药机制，Tier III-B仅认可被判定为致癌或可能致癌且与参考生物标志物功能等效的变异。Tier IV分为IV-A（临床前功能证据）和IV-B（计算预测证据），两者不可互换。Tier X细分为X-A（经检测证实不具预测性）和X-B（药物在该生物标志物定义人群中无临床活性）。
**ESCAT v2耐药分级**
耐药分级采用四级结构，与可操作性分级共享证据分层逻辑。I-R（临床验证耐药）是真正的禁忌指令，分为I-A-R（基于RCT或RCT内生物标志物分析的证据，示例如RAS突变预测抗EGFR单克隆抗体耐药）和I-B-R（基于至少两个独立回顾性临床数据集的重复证据，适用于获得性耐药，示例如EGFR突变非小细胞肺癌中MET扩增介导的奥希替尼耐药）。II-R（临床可信耐药）代表残余获益被削弱但未完全消除，临床指令为谨慎使用、有替代方案时优先避免、用药时加强监测，示例如STK11/LKB1功能缺失突变对免疫检查点抑制剂疗效的影响。III-R（临床疑似耐药）仅产生假设，不得单独作为拒绝治疗依据，示例如MDM2/MDM4扩增预测免疫治疗超进展。IV-R（临床前/计算证据）仅限研究用途，再分为IV-A-R（功能证据）和IV-B-R（计算预测）。
**实施考虑**
ESCAT v2建议分级系统应整合至诊断报告中，包括多基因测序、蛋白表达检测及算法衍生或复合生物标志物。分级结果需由熟悉临床试验设计的专业人员解读。对于同时存在多个可操作变异的肿瘤，分级针对每个生物标志物单独授予，优先顺序应综合瘤种背景、获益程度、药物可及性、监管状态、共存耐药标志物、既往治疗及患者因素。共存的低层级变异可作为合理联合治疗探索的依据，但应在临床试验中验证而非常规使用。
**讨论与结论**
讨论部分强调，ESCAT是系统性推理证据质量的框架，而非机械性门禁工具。在较低层级中，临床判断仍然至关重要，但标准化的分级描述有助于在指南、报告和学术交流中统一表述方式。结论部分指出，ESCAT v2是对预测性生物标志物可操作性和耐药性分级框架的重大更新，覆盖了当前精准肿瘤学所应用的各类检测技术。分级分配将随着前瞻性数据成熟、耐药机制被进一步确认以及肿瘤不可知证据在个别瘤种内的积累而动态调整。其最终目标是：每一位接受分子检测的癌症患者都能获得清晰、循证的评估，明确哪些发现应指导治疗决策、哪些发现值得进一步研究、以及哪些发现可以暂时搁置。
