基于密度泛函理论的功能化噻吩基共轭聚合物分子设计、精确合成与光催化抗菌性能研究

《Journal of Environmental Chemical Engineering》：Molecular design, precise synthesis and photocatalytic antibacterial performance study of functionalized thiophene-based conjugated polymers based on density functional theory

　　

- 在密度泛函理论（DFT）预筛选的指导下，合理设计并合成了一种基于噻吩的共轭聚合物PCNC。
- PCNC展现出稳定且优异的可见光驱动光催化抗菌性能。
- PCNC具有出色的生物相容性。
- 本研究提供了一套从理论预筛选到合成及性能测试的综合方法。

引言

病原菌的广泛传播及其耐药性的发展已导致一场关键的全球公共卫生危机。由这些细菌引起的感染对人类健康构成严重威胁，并对食品工业的可持续发展、医疗系统的稳定运行以及环境安全提出了复杂挑战。病原菌是指能够侵入宿主生物体并引起感染性疾病的微生物群体。它们通过分泌毒力因子、生物膜形成以及调节群体感应系统等机制，突破宿主免疫屏障，增殖并扩散，从而引发从局部炎症到全身性感染等一系列广泛的病理损伤[1]、[2]、[3]。根据世界卫生组织的最新统计数据，病原菌感染每年在全球范围内导致超过700万人死亡。其中，食源性疾病占所有病例的60%以上，造成了巨大的公共卫生和经济负担。常见的食源性病原体包括沙门氏菌属、单核细胞增生李斯特氏菌和大肠杆菌等。在食品工业中，病原菌污染可发生在从原料种植、加工、储存到分销的整个生产链中。通过代谢产生的细菌毒素，如金黄色葡萄球菌肠毒素和肉毒梭菌神经毒素，通常对高温、酸性环境和碱性环境具有耐受性。常规食品加工技术往往无法完全灭活这些毒素，从而对食品安全和保质期构成严重风险[4]。医疗和畜牧业中抗生素的过度使用加速了多重耐药病原菌的出现和传播，对全球公共卫生构成了严重威胁[5]。这些耐药菌株通过水平基因转移获得抗菌耐药基因，如β-内酰胺酶和万古霉素耐药基因，这使得传统抗生素疗法失效，从而显著增加了治疗的复杂性和细菌感染的死亡率[6]。预计到2050年，全球每年因耐药细菌感染而死亡的人数将超过1000万。由耐药菌株——如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）——引起的医院获得性感染显著加重了临床治疗的负担。病原菌在环境介质中的迁移和传播形成了涉及"环境、动植物和人类"的跨物种感染链，进一步扩大了其危害范围。开发高效、安全且可持续的抗菌技术已成为材料科学、微生物学和公共卫生领域的迫切需求。

抗生素是临床治疗感染和控制病原菌的成熟方法，其特定的作用机制在医学实践中不可或缺。具有供体-受体结构的共轭有机聚合物已成为有前景的光催化候选材料，因为它们的分子结构、能带排列和活性位点分布可在分子水平上进行合理调控[7]、[8]、[9]、[10]。它们通过靶向细菌关键代谢过程——包括破坏细胞壁合成、抑制蛋白质翻译、阻断核酸复制和转录以及干扰叶酸代谢——来抑制或消灭敏感细菌[11]、[12]。抗生素的滥用导致多重耐药菌迅速出现和传统抗生素疗效下降。环境中的抗生素残留通过食物链积累，破坏微生物群落，加速耐药基因的水平转移，从而形成"残留—耐药菌增殖—耐药基因传播"的恶性循环[13]、[14]。一些基于抗生素的生物材料容易引发过敏反应或破坏肠道微生物群，这限制了其在食品接触材料和医学植入物等领域的应用。

其抗菌机制依赖于阳离子基团与细菌细胞膜中阴离子磷脂双分子层之间的静电相互作用。这种相互作用增加了膜的通透性，导致胞内物质泄漏并破坏膜结构，最终导致细菌死亡。这些材料表现出快速抗菌作用、良好的热稳定性和与聚合物基体良好的相容性[15]。然而，基于季铵化合物（QAC）的抗菌材料抗菌谱相对较窄，对某些革兰氏阴性菌的效力有限，且容易诱导适应性耐药。细菌可通过调节膜表面电荷或分泌胞外多聚物质（EPS）作为保护屏障来降低对抗菌剂的敏感性[16]。大多数QAC的生物降解性有限；长期使用后，它们容易在环境中积累，对非目标生物——如水生生物和土壤微生物——构成毒性风险。此外，其抗菌性能对环境因素敏感，包括pH值、离子强度和有机物含量，这削弱了其在复杂应用场景中的稳定性，限制了长期有效性。此外，某些QAC显示出细胞毒性和黏膜刺激性，限制了其在涉及人体直接接触的应用中的应用——如食品包装和医用敷料[17]。

传统非光依赖抗菌材料包括无机类、天然提取物类和有机小分子抗菌剂，每种材料具有不同的作用机制和侧重点。无机抗菌剂通过释放金属离子来破坏细菌酶活性、对遗传物质造成氧化损伤或干扰能量代谢；它们具有抗菌效率高和热化学稳定性好等优势[18]。无机抗菌剂存在金属离子释放毒性、纳米颗粒团聚和制备工艺要求高等问题。虽然天然提取物抗菌剂具有良好的生物相容性，但其抗菌活性弱、稳定性差且成本高；其功效容易受环境因素影响，难以实现持久的抗菌效果[19]。尽管小有机分子抗菌剂具有成本低和见效快的优势，但其生物相容性欠佳，可能对人体造成刺激或过敏反应。此外，某些化合物存在致癌或致畸的风险。它们也容易诱导细菌耐药表型，因此面临严格的应用限制[20]。纤维素、壳聚糖和果胶等天然聚合物抗菌材料具有高生物相容性、可生物降解性和独特的作用机制，在对抗病原菌方面具有巨大潜力。深入研究细菌致病机制和抗生素耐药机制为新型材料的分子设计提供了理论基础，从而有助于保障公共卫生并缓解抗生素危机。鉴于传统抗菌策略日益明显的局限性，迫切需要开发新的解决方案来应对抗菌挑战。

光催化抗菌性能取决于光响应性、电荷分离和界面相互作用。早期无机光催化材料（如有机碳氮化合物、氧化锌和二氧化钛）通过光生载流子产生活性氧（ROS）发挥抗菌作用；然而，它们受到能带结构的限制：TiO?（约3.2 eV）、ZnO（约3.37 eV）和g-C?N?（约2.7 eV）具有较宽的带隙，将光吸收限制在紫外区（分别<387 nm、<400 nm和<460 nm）[21]、[22]。紫外光仅占太阳光谱的约5%，导致依赖人造紫外光源的无机光催化剂太阳能利用效率极低。光生载流子快速复合、低电荷分离效率、有限的比表面积和较差的结构可调性使得难以通过分子设计优化性能。此外，生物相容性不足和倾向于团聚等问题严重阻碍了其实际应用。

共轭聚合物（如聚噻吩及其衍生物）具有可调的电子结构、优异的光吸收能力和灵活的设计能力，使其成为光催化研究的热点。Sonogashira交叉偶联反应是构建π扩展共轭有机聚合物光催化剂最常用的合成路线之一[23]。

聚噻吩扩展的π-π共轭系统允许可调带隙（1.9-2.3 eV），光吸收覆盖紫外-可见光区域，有利于太阳能利用。强烈的π电子离域促进电荷分离和传输，抑制载流子复合，确保高效的ROS产生。噻吩环与细菌膜磷脂双分子层形成π-π堆积，破坏膜完整性，实现高效的杀菌活性。聚噻吩表现出良好的化学稳定性、抗光降解性，无重金属浸出，生物相容性优于无机半导体。其性能可通过化学修饰或复合精确调控，并提供多样化的加工能力——如溶液浇铸和旋涂——适用于各种抗菌应用[24]。与聚吡咯和聚苯胺等共轭聚合物相比，聚噻吩具有更宽的光响应范围、更高的电荷传输效率和更大的结构改性潜力，使其更容易通过分子设计进一步优化抗菌性能。与传统无机半导体相比，聚噻吩在可见光利用、细菌吸附能力、生物相容性和可加工性方面具有显著优势，有效克服了无机材料光响应范围窄、效率低和安全隐患等局限性。

官能团修饰是优化聚噻吩电子结构和光催化活性的关键策略。作为吸电子基团，羧基调节聚噻吩的电子结构，促进分子内电荷转移，缩小带隙，将光吸收扩展到长波长可见光区域，并增强光子捕获效率。羧基调节前线分子轨道的能级：它们将导带底（CBM）移至更负的势位，满足氧还原形成超氧阴离子的热力学要求；它们将价带顶（VBM）移至更正的势位，支持水的氧化形成羟基自由基；并为活性氧（ROS）高效生成的提供热力学基础[25]。羧酸的电负性还促进了与细菌细胞膜的强静电相互作用。结合聚噻吩主链与膜中磷脂分子之间的π-π堆积，这显著增强了材料与细菌细胞之间的界面黏附。氰基作为一种强效吸电子功能团，有效调节共轭聚合物中最高占据分子轨道（HOMO）和最低未占据分子轨道（LUMO）的能级分布。这使得可见光吸收光谱扩展，并显著抑制光生电子-空穴对的复合，为活性氧（ROS）的高效生成提供了热力学和动力学优势。引入氰基可优化光催化材料的电子结构——例如，通过缩小带隙、增强可见光吸收和促进载流子分离。研究表明，用3-(二氰亚甲基)茚-1-酮单元修饰2-苯基吡啶衍生物可使材料在光照下高效产生超氧阴离子（O?•?）和单线态氧（1O?）。这种修饰还赋予了材料对细菌辅酶NADH/NADPH的光催化氧化能力，从而破坏细菌能量代谢，有效抑制金黄色葡萄球菌等病原体[26]。氰基同样在聚集诱导发光（AIE）光敏剂中发挥关键作用。例如，在阳离子工程化的AIE光敏剂CTBZPyI中，氰基受体单元增强了电子分离和转移，大幅增加了一类ROS——如羟基自由基（•OH）——的产率。在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染模型中，CTBZPyI表现出优于常规抗生素万古霉素的疗效[27]。

本研究聚焦于羧基和氰基功能化的聚噻吩共轭聚合物。设计了三种噻吩共轭聚合物分子，它们的主链结构相似，仅在功能化侧链上有所不同。使用DFT计算体系考察分子轨道能级、表面静电势和差分电荷密度等关键参数，在分子水平上筛选出光催化活性最优的分子PCNC。这种方法有效避免了传统合成的试错性质，显著提高了研发效率。通过Stille偶联反应合成了PCNC，并在白色LED灯、自然光和室内LED灯下针对MRSA和大肠杆菌进行了抗菌实验。结果表明，PCNC对MRSA表现出高效的杀菌活性，其抗菌性能在分子结构方面表现出双重稳定性，在日光和室内光照下均保持高杀菌效率，从而证实了其实际应用潜力。本研究为基于噻吩的共轭聚合物光催化抗菌剂的应用提供了实验证据。

小节片段：PCNC的制备

在氮气氛围下，将双颈圆底烧瓶抽真空后重新充入氮气。将(E)-2,3-双(5-(三甲基硅基)噻吩-2-基)丙烯腈（CN-Tin，200 mg，0.368 mmol，2.17当量）、2,5-二溴-3-噻吩甲酸（Th-COOH-2Br，55.21 mg，0.169 mmol，1.00当量）和Pd(PPh?)?（44 mg，0.038 mmol，约为二溴单体的22.5 mol%）溶解在40 mL无水甲苯和8 mL N,N-二甲基甲酰胺中。

随后，混合物被

结构设计与理论计算

精心设计了三种基于聚噻吩的有机结构，作为光催化抗菌剂。通过理论计算全面分析了这三种结构的特性，以确定最佳合成候选者，具体结构如图 1 所示。如图 1a 所示，所有三个分子都具有相对较低的最高占据分子轨道（HOMO）能级。SM2 和 SM3 都表现出更高的电子跃迁振子强度，源自

结论

通过合理的分子设计，本研究成功合成了基于噻吩的共轭聚合物 PCNC。该材料在光催化抗菌应用中展现出卓越的性能。具体而言，在白光灯 LED 照射下，0.2 mg·mL?1 的 PCNC 能够在 3 小时内完全灭活浓度为 3×10? cfu·mL?1 的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株。对于大肠杆菌，在可见光处理 6 小时后，a

CRediT 作者贡献声明

Haiyong Guo：软件，数据整理。Qi Zhao：指导，项目管理。Caihong Zhang：写作 – 初稿，可视化，方法论，概念化。Lina Wu：项目管理，形式分析。Juan Du：写作 – 审阅与编辑，指导，资源，调查，资金获取。Yu Wang：软件，数据整理。Jingwen Sun：验证，形式分析。

利益冲突声明

作者声明他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能会影响本文报告的工作。

Caihong Zhang|Yu Wang|Jingwen Sun|Lina Wu|Juan Du|Haiyong Guo|Qi Zhao