整群随机试验中边际比值比的整群水平广义线性模型（CL-GLM）估计：模拟验证与实例应用

《Statistics in Medicine》：Estimating Marginal Odds Ratios for Cluster Randomized Trials: The Cluster-Level GLM

　　

背景：整群随机试验（cluster randomized trials, CRT）中边际效应估计方法有限。研究人员描述并评价一种整群水平广义线性模型（cluster-level generalized linear model, CL-GLM），该模型将广义线性模型（GLM）应用于整群水平汇总值（均值、比例或率），可估计差值、比值或比值比；研究重点为比值比。方法：研究人员开展模拟研究，纳入10–50个整群，整群内相关系数（intracluster correlation coefficient, ICC）为0.05或0.15，平均整群大小为120且固定或可变；也考虑信息性整群大小（informative cluster size），即干预效应随整群大小变化。对照臂患病率设为50%。研究人员将采用正态（normal）分布和伽马（gamma）分布及logit连接的整群水平GLM与广义估计方程（generalized estimating equations, GEE）和独立估计方程（independence estimating equations, IEEs）进行比较；检查加权和非加权分析以针对整群平均（cluster-average）和个体平均（individual-average）估计目标（estimand）。结果：采用正态分布的CL-GLM产生无偏的边际整群平均比值比，并具有适当的置信区间覆盖。采用伽马分布的CL-GLM出现覆盖过度（over-coverage）。未加权IEE产生无偏的边际个体平均比值比且覆盖正确。GEE在整群大小非信息性时无偏，但在信息性整群大小下有偏。加权CL-GLM导致覆盖不足（under-coverage），而加权IEE导致覆盖过度。CL-GLM与GEE和未加权IEE具有相似检验效能（power）。结论：正态分布整群水平GLM为整群随机试验中边际比值比估计提供估计方程方法的稳健替代，在信息性和非信息性整群大小下均表现良好且无检验效能损失。当关注边际整群平均估计目标时，研究人员推荐采用正态分布整群水平GLM；当关注边际个体平均估计目标时，研究人员推荐采用未加权IEE。

研究背景与问题：整群随机试验（CRT，将医院、社区等整群随机分配的试验）中，同一整群内个体结局相关。估计目标（estimand，干预效应的精确定义）需在边际与整群特异（cluster-specific，先计算整群内效应再平均）之间选择，也需在个体平均与整群平均之间选择。边际估计目标比较总体汇总值的对比；整群特异估计目标先比较各整群内效应再平均。对均值差和风险差二者常相同；比值比（OR）为非可折叠（non-collapsible，边际与条件效应不同），ICC非零时二者不同且差异随ICC增大。现有分析需处理整群内相关并适应少量整群。广义估计方程（GEE）和独立估计方程（IEE）常用，但小整群需小样本校正以正确估计置信区间覆盖和I类错误。整群水平t检验无需此类校正，却针对整群特异效应，且不能直接纳入无事件整群。信息性整群大小下个体平均与整群平均OR不同。虽有边际整群平均方法提出，但缺乏模拟验证。因此研究人员描述并验证新的CL-GLM，在信息性和非信息性整群大小下比较GEE/IEE等，重点估计边际OR。

研究实施与结论/意义：研究人员开展模拟研究，设置10、20、50个整群，ICC=0.05或0.15，平均整群大小120（固定或变异），对照臂患病率50%，并构建干预效应随整群大小变化的信息性整群大小场景。比较正态和伽马分布的CL-GLM、GEE、IEE及加权/非加权分析。结果表明，未加权正态分布CL-GLM（unCL-GLM(normal)）可无偏估计边际整群平均OR，置信区间覆盖适当，且与GEE和未加权IEE效能相似；伽马分布CL-GLM覆盖过度；未加权IEE（unIEE）无偏估计边际个体平均OR且覆盖正确；GEE仅在非信息性整群大小时无偏，信息性时有偏；加权CL-GLM覆盖不足，加权IEE覆盖过度。意义是CL-GLM为CRT边际OR提供整群水平替代，在10个整群也表现较好，并可针对明确估计目标。

关键技术方法：模拟研究按logit模型生成整群患病率，个体结局取自二项分布；设固定或变异整群大小；以10万整群模拟确定真实边际整群平均和个体平均OR；评价偏倚、标准误相对误差、95%CI覆盖和检验效能；Stata 17完成数据生成与整群水平分析，R v4.3.1完成GEE/IEE，simsum评价性能。实例样本来自2011年中国36县结核病CRT的18个县，比较标准治疗与药物监测盒，标准治疗1091例、药物监测盒992例，分析至少10%剂量漏服次要结局（ICC=0.07；平均整群大小116，变异系数0.1，范围84–133例）。

研究结果：
5.1 目标1：证明未加权整群水平GLM针对边际整群平均比值比。通过无信息性整群大小模拟，CL-GLM（normal和gamma）给出相同无偏边际OR，估计值与真值差在0.009内；整群水平t检验无偏估计整群特异OR，差在0.031内。结论：CL-GLM针对边际估计目标，t检验针对整群特异估计目标。
5.2 目标2：非信息性整群大小下边际OR分析方法的比较。模拟显示所有方法无偏。unCL-GLM(normal)覆盖94.5%–95.8%；gamma在10或20整群且ICC=0.15时覆盖96.1%–96.4%（覆盖过度），50整群或低ICC时覆盖好。固定整群大小时unIEE与unGEE相同，20/50整群覆盖94.7%–95.7%，10整群略高96.1%/96.2%；变异整群大小时unIEE/unGEE覆盖94.4%–96.2%。wCL-GLM(normal)在≤20整群且变异时覆盖91.2%/91.7%，50整群93.9%–95%；wIEE在变异时覆盖96.2%–97.3%（过度）。覆盖接近95%的方法效能差≤5%；unCL-GLM(normal)效能平均比unGEE高0.8%。结论：unCL-GLM(normal)覆盖和效能良好，加权方法有覆盖问题。
5.3 目标3：信息性整群大小下边际OR分析方法的比较。模拟显示wCL-GLM(normal)与unIEE相同且无偏估计边际个体平均OR；unCL-GLM(normal)与wIEE相同且无偏估计边际整群平均OR；unGEE不针对二者，估计OR 0.92–0.93，而真值整群平均0.89–0.90、个体平均0.84–0.85。整群平均方法中unCL-GLM(normal)覆盖近95%，wIEE覆盖96.1%–97.5%，前者效能高1.7%–3.4%。个体平均方法中wCL-GLM(normal)覆盖91.9%–93%（CI过窄），unIEE覆盖近95%。unCL-GLM(normal)估计整群平均的效能比unIEE估计个体平均低0.5%–5.9%。结论：信息性整群大小下应使用无加权且针对目标估计目标的方法。
6 实例分析。通过2011年中国结核病CRT的18县实例，unCL-GLM(normal)和gamma均估计OR 0.48（0.27,0.85；0.26,0.88），wIEE 0.48（0.27,0.85），unIEE 0.46（0.26,0.81），wCL-GLM(normal) 0.46（0.26,0.78），unGEE 0.48（0.26,0.85），unCL-TTEST 0.45（0.25,0.83）。各方法p值0.01–0.02，证据相似；加权CL-GLM的CI较窄、p=0.007，可能与其模拟中覆盖不足有关。结论：实例中个体平均与整群平均差异小，方法结果相近。

讨论部分总结：研究人员已验证CL-GLM，normal优于gamma覆盖；10整群也表现好；非信息性时与个体水平方法效能相当；信息性时unCL-GLM针对整群平均覆盖好且比wIEE效能高；wCL-GLM的CI过窄。以往认为整群水平分析效能低，但Austin未用小样本校正，Hayes与Moulton仅考虑大量整群；本研究中整群平均OR较小可能解释其效能低于个体平均。建议信息性整群大小时用无加权方法针对目标估计目标；不确定时也可谨慎采用。加权分析标准误偏小或偏大，需进一步研究或bootstraps。优势局限：广泛模拟、大量重复、场景实际；但未覆盖许多场景，仅常见结局，normal对罕见结局可能不合适，信息性机制简单；未来可评估不同结局、风险比、风险差、替代标准误和非参数方法。
研究结论翻译：正态分布CL-GLM为CRT边际OR估计提供稳健替代，与估计方程效能相似；可用于信息性和非信息性整群大小；当关注边际整群平均估计目标时，研究人员推荐正态分布CL-GLM；当关注边际个体平均估计目标时，研究人员推荐IEE。