《Statistics in Medicine》：Which Small-Sample Correction Should be Used When Analyzing Stepped-Wedge Designs With Time-Varying Treatment Effects?
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阶梯楔形整群随机试验（SW-CRTs）用于评价在群组中序贯推广的干预措施。SW-CRTs的标准分析通常采用即时治疗（IT）模型，该模型假定治疗效应从交叉开始并此后保持恒定。当治疗效应随暴露持续时间变化时，IT模型可能错误呈现目标效应。暴露时间指示（ETI）模型
阶梯楔形整群随机试验（SW-CRTs）用于评价在群组中序贯推广的干预措施。SW-CRTs的标准分析通常采用即时治疗（IT）模型，该模型假定治疗效应从交叉开始并此后保持恒定。当治疗效应随暴露持续时间变化时，IT模型可能错误呈现目标效应。暴露时间指示（ETI）模型通过允许治疗效应随暴露后时间不同而不同来解决这一问题，并能够正确靶向时间平均治疗效应（TATE）和长期效应（LTE）。与IT模型一样，ETI模型需要指定随机效应结构，而该结构可能被错误指定。尽管稳健方差估计量（RVEs）在理论上可防范此类错误指定，但其在ETI模型下的经验性能尚不清楚。研究人员综述了ETI模型的RVEs，并在正确指定（仅二元结局）和错误指定随机效应结构下，采用连续和二元结局的综合模拟研究对其进行评价。研究人员比较了经典三明治方差、Kauermann–Carroll（KC）、Mancl–DeRouen（MD）和Morel–Bokossa–Neerchal（MBN）偏差校正三明治方差估计量，用于主要模拟中对TATE和LTE的推断，并在子研究中额外评价了Fay–Graubard（FG）。模拟显示，在随机效应结构错误指定下，基于模型的标准误（SE）产生覆盖不足，而RVEs在ETI模型下改善了性能。对于连续结局，采用t分布且自由度等于群组数减2的MD给出的覆盖概率最接近名义水平。然而令人意外的是，MBN是二元结局唯一持续可靠的选择。不过，由于数据稀疏，MD在每序列一群组设计中可能不稳定。跨情景，LTE的基于模型SE和RVE均不稳定，表明在ETI模型下靶向LTE时需要更加谨慎。
阶梯楔形整群随机试验（SW-CRTs）按时间顺序在群组中逐步推广干预，是群组随机试验（CRTs）的重要变体。标准分析常采用即时治疗（IT）模型，假定交叉后治疗效应立即出现并恒定；但当效应随暴露时间累积、延迟或衰减时，IT模型可能估计暴露时间特异性效应的加权组合，权重甚至可为负，从而错误呈现时间平均治疗效应（TATE）或长期效应（LTE）。暴露时间指示（ETI）模型以暴露时长指示变量刻画效应轨迹，可靶向TATE与LTE；然而其随机效应结构可能误指定，小样本下基于模型的标准误（SE）易失真。稳健方差估计量（RVE）理论上可提供对工作相关结构误指定稳健的推断，但既有SW-CRTs小样本RVE研究主要限于IT模型、连续结局或边际广义估计方程（GEE），尚未系统评价ETI模型下、尤其二元结局和LTE推断中的小样本校正表现。LTE仅由最长暴露的少量群组-时期识别，信息更少。因此，研究人员开展综合模拟和实例分析，比较不同RVE及小样本校正在ETI模型下对TATE和LTE推断的表现，以确定有限群组数下的可靠方法。
研究人员在广义线性混合模型（GLMM）框架下，对连续结局采用线性混合模型（LMM）、对二元结局采用logistic GLMM，系统评价经典三明治、Kauermann–Carroll（KC）、Mancl–DeRouen（MD）、Morel–Bokossa–Neerchal（MBN）及子研究Fay–Graubard（FG）校正，在随机效应正确或错误指定、不同群组数、时期数和群组-时期样本量下评估TATE和LTE的偏倚与95%置信区间覆盖。结论为：随机效应误指定时基于模型SE覆盖不足，RVE总体改善；连续结局TATE以MD配合t分布且自由度等于群组数减2最接近名义覆盖；二元结局TATE以MBN最稳定可靠，尤其配合Normal参考分布；MD在每序列一群组（1CPS）且稀疏事件时不稳定；LTE的基于模型SE和RVE均不稳定，应谨慎。其意义在于为SW-CRTs中ETI模型的小样本稳健推断提供可操作建议，并提示LTE为低信息估计量，设计阶段需保证最长暴露单元信息。
关键技术方法（不超过250字）：采用每情景2000次模拟。标准横断面SW-CRT设群组数8–32、时期数5或9、群组-时期样本量10或50。连续结局按指数衰减加随机干预（ED-RI）生成并拟合错误指定交换式（EXCH）；二元结局按EXCH、嵌套交换式（NE）、NE加随机干预（NE-RI）生成，拟合正确模型或错误指定EXCH。比较基于模型、经典三明治、KC、MD、MBN，子研究评价FG及不等群组大小，用Normal或t分布（自由度=群组数?2）构造95%置信区间。实例来源：Nepal Cookstove Trial（51群组、12序列，婴儿出生体重）和SMARThealth trial（18个初级卫生中心、3序列，收缩压达标比例）。
研究结果：
5.1 连续结局：通过ED-RI生成、EXCH拟合的模拟，TATE点估计几乎无偏，但置信区间覆盖高度依赖SE；基于模型置信区间在误指定下严重覆盖不足，经典RVE持续低覆盖；MD+t分布最准确稳定，Normal下明显反保守；MBN也强，t分布下较大试验略保守，Normal下8群组覆盖不足；MD和MBN优于未校正和KC。
5.1.1 TATE性能：通过不同群组数和群组-时期样本量模拟，MD+t分布最接近名义覆盖且稳定，Normal下MD在少群组反保守；MBN+t分布较大试验略保守、Normal下少群组覆盖不足；KC未达。
5.1.2 LTE性能：通过同样连续结局模拟，LTE信息少，少群组有轻度正偏；所有方法覆盖差于TATE；t分布下MBN常保守、MD常低于95%，Normal下MD仍低覆盖；MBN在16和32群组可达名义但8群组不足；估计量排序与TATE一致。
5.2 二元结局：通过logistic GLMM模拟，偏倚在群组-时期样本量10或50及基线概率0.5时小；稀疏设计下LTE及TATE可严重偏倚。
5.2.1 偏倚：1CPS且基线概率0.2时最长暴露单元仅一个群组-时期，零事件导致LTE极不稳定和偏倚并传导至TATE；提高基线概率至0.5缓解；排除未收敛可减少偏倚，但报告所有产生估计的运行。
5.2.2 TATE覆盖：正确指定下基于模型+t分布达名义，KC/MD相当，未校正RVE少群组低覆盖；Normal下少群组仅MBN达名义。误指定下总体低于95，MD/MBN仍可靠除MD在1CPS且n=10、J=8；RVE在正确和误指定下大体一致。t分布下基于模型在8群组接近名义但大试验更差；MBN保守，MD一般名义但1CPS可低于90%；Normal使所有更宽松，MBN接近名义而MD多数低覆盖；MBN+Normal最佳但大试验保守。
5.2.3 LTE覆盖：与连续结局一致，LTE覆盖普遍差于TATE；基于模型即使正确指定也不可靠；MD/MBN较优但在小群组和Normal下仍难达名义。
5.2.4 最长暴露ETI单元事件支持弱：模拟揭示不稳定性更取决于最长暴露单元事件支持而非仅序列结构；1CPS为极端；8群组9时期且事件少时严重，32群组5时期较稳定；LTE的SE大于TATE；MD变异大，最长暴露单元仅1–2事件时最不稳，零事件时MD分布回典型而基于模型/MBN膨胀；不建议对零事件暴露期推断；MBN更稳定且对事件数不敏感；应评估最长暴露支持，弱时谨慎强调长暴露对比、优先MBN，或合并暴露时间以减少ETI参数。
5.2.5 FG与不等群组：Normal下MBN的TATE覆盖0.92–0.97，群组大小变异增大时覆盖降低；未校正、KC、MD、FG随变异增大未达名义；FG接近KC，群组多时足够（0.935–0.950），群组少1CPS基线0.2降至0.65–0.80；MD同模式；t参考提高覆盖但保持排序；FG不能替代MBN；LTE无统一可靠覆盖，MBN+Normal最稳定但近名义反映很宽区间。
6.1 连续结局实例：Nepal Cookstove Trial再分析显示IT模型TATE近零稍负，ETI模型TATE为正但不确定性更大；ETI LTE极不精确，RVE改变不确定性评估但区间仍宽；点估计符号模型依赖，区间与无总体效应相容；与模拟一致，ETI更灵活但LTE不精确，RVE提供更可靠不确定性评估。
6.2 二元结局实例：SMARThealth trial分析显示IT与ETI给出不同估计；ETI的TATE更小且置信区间很宽；LTE点估计在ETI下较IT更偏离无效值1且置信区间更宽；MD和MBN表现相似；ETI一致更不精确，稳健95%置信区间均包含无效值。
讨论部分总结：讨论指出，该研究将SW-CRTs模型稳健推断扩展至ETI模型和二元结局；随机效应误指定时基于模型SE不可靠，MD/MBN优于未校正、KC和FG；连续结局TATE推荐MD+t分布（自由度=群组数?2），二元结局TATE推荐MBN并优先Normal参考分布；LTE因结构稀疏而脆弱，1CPS尤甚，稀疏二元结局下MD不稳定，应优先TATE并将LTE作探索性分析。局限性包括随机效应结构和ETI模型范围有限、未纳入复杂二元结构或ETI下GEE、仅横断面平衡完整设计、二元真实效应恒定、OR非可折叠性及完整数据无协变量调整。
研究结论翻译：研究人员的这项研究为相关结构误指定和小样本条件下采用ETI模型分析SW-CRTs提供了面向实践的指导。对于连续结局的TATE估计，推荐采用MD估计量与自由度为J?2的t分布配对，因为其具有有利的偏倚-方差权衡，并在广泛设计下保持稳定覆盖。对于二元结局的TATE估计，推荐MBN估计量作为最可靠选择，最好与Normal参考分布配对以减轻保守性；该推荐在不等群组大小下仍成立，此时MBN维持接近名义的覆盖，而包括该情形常被建议的FG估计量在内的乘性校正未能做到。研究人员强烈不建议在数据稀疏可能性高的二元结局场景中使用MD估计量，尤其是1CPS或其他最长暴露期仅由单个或极少数信息性群组-时期单元支持的设计。更广泛而言，SW-CRTs中时间变化治疗效应的有效推断共同取决于估计量的谨慎定义、治疗效应结构和时间尺度的适当指定，以及在小样本中仍稳健的方差估计量。IT与ETI模型之间的选择应基于对干预预期作用方式的实质知识预先作出，而不是先拟合ETI模型、若无模式再简化。当效应合理预期会随实施后时间演变时，例如因 uptake 逐渐、实施保真度改善或获益滞后出现，ETI模型最合适；当干预产生迅速且近似稳定的效应时，IT模型可能足够。因此，研究人员应预先指定主要治疗效应结构及主要估计量，并将替代ETI设定视为次要或敏感性分析，而非事后选择。这在ues小样本SW-CRTs中尤为重要，因为可用信息可能不足以支持更复杂的暴露时间模型。鉴于观察到的LTE估计数值不稳定性，尤其对二元结局，建议优先将TATE作为主要估计量，并将LTE型汇总作为探索性分析；这与近期设计研究强调可靠长期暴露对比需要高信息量相一致。
