三模态可视化放射性水凝胶通过阶段性程序缓解肝细胞癌栓塞后缺氧

《Journal of Controlled Release》：Triple-modal visualized radiohydrogel alleviates post-embolization hypoxia via stage-type procedure in hepatocellular carcinoma

　　

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  将具有核壳结构的MnO₂@PDA纳入热敏水凝胶，通过三阶段裂解过程逐步消耗内源性H₂O₂，从而持续缓解肝细胞癌栓塞术后缺氧。
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  ¹⁷⁷Lu锚定于PDA表面的邻苯二酚基团上，并经热敏水凝胶二次封装，确保了放射性核素在瘤内滞留而不发生泄漏。
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  通过¹⁷⁷Lu-MnO₂@PDA-Gel实现SPECT/PAI/MRI三模态成像，可对TARE进行实时动态可视化监测。

引言

经动脉放射栓塞（TARE）是治疗肝细胞癌（HCC）的有效治疗模式。该方法使用放射栓塞制剂，如¹³¹I-碘油[1]或⁹⁰Y微球[2]，通过血管介入注射至肿瘤内，提供局部照射并发挥治疗作用。然而，¹³¹I-碘油由于放射性肺炎等副作用以及放射性核素异位丢失导致的疗效有限，正逐渐退出临床应用[3]。相比之下，⁹⁰Y微球是目前临床实践中最广泛使用的TARE方案，可有效延长HCC患者的生存期并缓解症状[4]。然而，时间成像监测的缺陷性、复杂的过程和昂贵的费用使得许多患者难以负担[5]。幸运的是，¹⁷⁷Lu是一种具有中等半衰期、低能量、易于标记且具备SPECT成像能力的有前景的放射性核素，在HCC的诊断和治疗方面展现出良好的前景[6]。为了优化放射栓塞微球的制备工艺，我们此前设计了一种磷胆碱¹⁷⁷Lu配位聚合物微球（¹⁷⁷Lu-PCMs）[7]和一种具有三维交联网络的新型¹⁷⁷Lu标记中空多孔放射性水凝胶微球（¹⁷⁷Lu-3D-HPGH）[8]，实现了HCC的成像引导精确递送和有效的TARE。

放射性核素抑制肿瘤的机制是通过γ/β粒子造成各种不可逆损伤，如DNA单链和双链断裂及交联，最终导致肿瘤细胞死亡。然而，肿瘤微环境中普遍存在的缺氧可因放射粒子导致的血流阻塞而进一步加剧[9]。研究表明，缺氧环境下肿瘤细胞的放射敏感性降低[10]、[11]，从而削弱了TARE治疗的疗效。此外，缺氧的持续存在可上调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，进而诱导血管内皮生长因子（VEGF）和CD31的上调，促进新生血管形成[12]，最终引发肿瘤复发和转移[13]、[14]、[15]。因此，在TARE治疗期间靶向补充氧气（O₂）可提高肿瘤中的O₂含量，改善治疗效果。此外，肿瘤微环境呈酸性且富含过氧化氢（H₂O₂），因此递送二氧化锰（MnO₂）等催化剂可实现高效的瘤内O₂产生[16]、[17]。然而，TARE引起的肿瘤缺氧是一个长期过程，传统催化剂与H₂O₂反应速度快，维持时间短，无法满足TARE最佳时机的需求。

聚多巴胺（PDA）是在碱性条件下由多巴胺盐酸盐聚合而成，因其优异的生物安全性[18]、药物递送能力[19]、光热转换特性[20]和光声成像（PAI）性能[21]，已被证实是癌症诊断和治疗中的主导产品。此外，PDA表面丰富的3,4-二羟基苯基基团表现出高效的金属离子配位活性，为锚定¹⁷⁷Lu等金属放射性核素提供了有利条件[22]，其可作为单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像探针[23]。值得注意的是，PDA包覆可因可逆去聚合而有效缓冲微酸性环境中催化剂的反应速率，并凭借其PAI能力实现实时动态可视化[24]。多模态分子成像技术的发展为肿瘤的诊断和疗效提供了全面信息[25]、[26]、[27]。同时，磁共振成像（MRI）和SPECT或正电子发射断层扫描（PET）[28]等非侵入性且灵敏度高的成像方法在临床应用中展现出显著优势[29]、[30]、[31]。因此，多模态成像探针的开发和灵活应用对于肝癌的诊断尤为重要，因为肝癌具有恶性且难以发现的特征。

在本研究中，我们设计了一种紧密锁定¹⁷⁷Lu并具备三模态可视化的放射水凝胶，以缓解TARE治疗HCC时的瘤内缺氧（图1）。该放射水凝胶既作为动脉栓塞剂，又作为肝癌的局部照射治疗剂。在酸性环境中逐渐裂解后，PDA包覆的MnO₂纳米粒子（MnO₂@PDA NPs）暴露并进一步去聚合并释放MnO₂纳米粒子，后者与内源性H₂O₂缓慢反应，持续产生O₂和Mn²⁺。高氧环境可降低血管内皮细胞（VEs）上HIF-1α、VEGF和CD31的表达，从而抑制新生血管形成。缺氧的缓解还可增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，提高辐射诱导的细胞死亡效率。此外，MnO₂纳米粒子释放的Mn²⁺可作为佐剂[32]，通过协同效应增强抗肿瘤免疫反应并提高肿瘤抑制效率。特别是，栓塞系统提供的MRI/PAI/SPECT三模态成像能力，可适时可视化肿瘤微环境的生物动态过程。作为概念验证，这种集成了缺氧缓解与诊疗功能的通用栓塞剂为HCC的TARE开辟了道路。

章节摘要

材料

高锰酸钾（KMnO₄）、无水乙醇和肝素钠购自国药化学试剂有限公司；油酸（OA）购自西陇化工有限公司；多巴胺盐酸盐；过氧化氢（H₂O₂，30%）；三羟甲基氨基甲烷盐酸盐；盐酸（HCl）；氯化钬（LuCl₃）；链霉素；氨苄西林钠；氯化钠；十二水磷酸氢二钠；磷酸二氢钾；浓盐酸；浓硝酸

纳米粒子的制备与表征

MnO₂因其对H₂O₂的优异催化能力而被广泛用于瘤内充氧_[36]。根据此前的报道[37]，我们采用油酸还原法以KMnO₄为前体合成MnO₂纳米粒子，并在碱性条件下通过多巴胺盐酸盐聚合包覆PDA，构建MnO₂@PDA纳米粒子（图1a）。动态光散射（DLS）分析显示，MnO₂纳米粒子的水化粒径约为150 nm，而MnO₂@PDA纳米粒子的粒径略有

讨论与结论

HCC的肿瘤微环境以缺氧为特征，而TARE期间的血管栓塞可进一步加剧缺氧[3]。缺氧不仅降低了肿瘤细胞对放疗的敏感性，还促进了血管生成[39]，从而增加了肿瘤转移和复发的风险。为应对这一挑战，PDA包覆的MnO₂纳米粒子被用作催化剂，用于持续缓解HCC缺氧。在酸性条件下，PDA的逐渐裂解

作者贡献声明

陈虎：原创草稿撰写、可视化、方法学、调查研究、资金获取、正式分析、数据整理、概念化。张宏瑞：可视化、方法学、调查研究、正式分析、数据整理、概念化。梁小柳：可视化、方法学、调查研究、概念化。滕明雷：可视化、方法学、调查研究、数据整理、概念化。刘辉：可视化、方法学、调查研究、概念化。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。他们没有任何已知的可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本研究得到深圳市医学研究基金（B2302014）、国家重点基础研究发展计划（973计划）（编号：2023YFB3810000、2023YFB3810002和2023YFB3810003）、国家自然科学基金委员会（NSFC）（编号：82402501、81925019、81801817、U22A20333、U24A20525和B25B200139）、陕西省自然科学基金（编号：2025JC-YBQN-1063）、西安交通大学第一附属医院基金（编号：2024-QN-7）、该

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