《Journal of Comparative Pathology》：Hepatic encephalopathy in shelter-housed Van cats: neuropathology, cytokine immunoreactivity and concurrent hepatic lipidosis
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摘要肝性脑病（HE）是一种与严重肝功能衰竭或门体分流相关的神经系统疾病，近年来逐渐认识到其发病机制涉及神经炎症途径。本研究调查了土耳其凡猫收容所中自然发病的凡猫的神经病理学变化和脑内细胞因子免疫标记情况。对2015年至2018年间死于土耳其凡省凡猫收容所的17只雄性凡猫进行了
摘要
肝性脑病（HE）是一种与严重肝功能衰竭或门体分流相关的神经系统疾病，近年来逐渐认识到其发病机制涉及神经炎症途径。本研究调查了土耳其凡猫收容所中自然发病的凡猫的神经病理学变化和脑内细胞因子免疫标记情况。对2015年至2018年间死于土耳其凡省凡猫收容所的17只雄性凡猫进行了尸检。其中12只猫被诊断为肝性脑病，5只无神经系统症状的猫作为阴性对照。受累猫的病理组织学检查显示Alzheimer II型星形胶质细胞、神经元退行性变和坏死以及海绵状变性。所有肝性脑病猫均同时伴有不同程度严重程度的肝脂质沉积。对脑组织切片进行了白介素（IL）-1β、IL-6、IL-22、肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素-γ的免疫组化染色，免疫标记物以3,3′-二氨基联苯胺阳性组织面积百分比进行定量分析。与阴性对照相比，肝性脑病猫的上述五种细胞因子免疫反应均显著增强。细胞因子免疫标记主要定位于形态上与星形胶质细胞及其他胶质细胞一致的结构。IL-22与IL-1β、IL-6和TNF的显著升高共同表明，IL-22可能是自然发生猫肝性脑病相关神经炎症反应的组成部分。综合来看，肝脂质沉积、特征性神经病理病变和脑内细胞因子免疫标记增强共同界定了该收容猫群体中肝性脑病的主要病理特征。据我们所知，这是首次报道自然发生的肝性脑病中脑内IL-22免疫标记增高的研究。
引言
肝性脑病（HE）是严重肝功能衰竭或门体分流的神经并发症，其特征为中枢神经系统（CNS）内的多种功能障碍[1]、[2]。该病可累及所有哺乳动物物种，表现为神经和行为症状，包括共济失调、癫痫发作、抑郁、头部顶墙和漫无目的的游走[3]。尽管已进行了广泛的临床和病因学研究，但其病因和分子机制仍未完全阐明[4]。高氨血症和神经炎症是发病机制中的两个主要途径[5]，而神经递质信号异常、氧化应激、细胞衰老和能量代谢障碍也可能参与疾病进展[6]。
在肝功能衰竭或门体分流状态下，肠道产生的氨不能被肝脏有效转化为尿素，导致全身氨浓度升高。过量氨穿过血脑屏障（BBB）后，主要被中枢神经系统内的星形胶质细胞摄取和代谢[7]。幽门螺杆菌通过尿素酶介导的尿素水解产生氨，可能参与肝硬化患者的高氨血症[8]。血氨浓度常用于肝性脑病的诊断指标；然而，其浓度变化范围较大，处于正常参考区间内的值并不一定排除该病[9]。越来越多的证据表明，脑内炎症反应可能加剧氨对神经组织的有害作用[10]。在肝功能衰竭中，血脑屏障处的炎症细胞和促炎细胞因子已被证实与脑损伤相关[11]。全身炎症也是肝性脑病的特征，表现为循环细胞因子浓度升高，尤其是白介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）[12]、[13]。
凡猫是土耳其本土品种，凡猫收容所在共同饲养、喂养和兽医管理条件下维持着一定规模的种群。本回顾性研究源于该收容所的一系列受累猫样本，其中多例自然发生的肝性脑病病例为研究相关神经病理学和神经炎症变化提供了独特机会。
本研究并非旨在估计疾病患病率，该小样本选择人群中的患病比例不应推广至收容猫或更广泛的凡猫群体。我们对2015年至2018年间死亡的17只4至9岁的雄性猫进行了详细的肉眼和病理组织学检查，其中12只被诊断为肝性脑病。为研究肝性脑病的神经发病机制，采用免疫组化（IHC）评估了脑内IL-1β、IL-6、TNF、干扰素（IFN）-γ和IL-22的免疫反应性。选择IL-1β、IL-6、TNF和IFN-γ是基于已有证据表明它们在全身和CNS相关炎症反应中参与肝性脑病的发病，包括循环浓度的变化[14]、[15]、[16]。尽管这些细胞因子已在血清和肝性脑病实验模型中被研究，但它们在自然发生肝性脑病猫脑中的免疫标记和组织分布仍然缺乏充分表征。将IL-22纳入研究是因为其在肝性脑病中的作用同样缺乏充分表征，且其他神经炎症疾病的证据表明IL-22及其受体存在于中枢神经系统中，可能参与星形胶质细胞相关的炎症反应[17]。
章节摘要
临床和肉眼检查
本研究纳入了2015年至2018年间收容于凡猫收容所的17只雄性凡猫。其中12只猫表现出明显的神经系统临床症状，包括严重共济失调、头部顶墙、转圈行走、呆滞、虚弱、抑郁和嗜睡，觅食和环境声音及视觉刺激反应困难显著增加。此外，它们对无害刺激（如给予零食）也表现出过度激惹和回避反应。5只雄性凡猫
凡猫的临床和肉眼检查结果
在研究期间评估了与肝性脑病相符的临床发现。肝性脑病猫的脑组织显示出不同程度的脑水肿，表现为脑回肿胀和脑沟变窄（图1A）。尸检时，肝性脑病猫的肝脏一致表现为肿大、质脆、边缘圆钝、弥漫性淡黄色变色和多灶性充血（图1B）。对照猫的肝脏肉眼未见明显异常，仅有一只猫出现多灶性苍白区域。无
讨论
肝性脑病是一种继发于肝功能损害或门体分流的神经系统疾病，导致中枢神经系统功能障碍[20]。尽管已进行了广泛研究，但其发病和进展的机制仍未完全阐明。研究受到人体研究伦理限制以及肝性脑病死亡脑组织稀缺的制约。兽医报告通常仅限于个别病例，而神经炎症研究则
结论
本研究显示，与阴性对照相比，自然发生肝性脑病的猫脑中IL-1β、IL-6、TNF、IFN-γ和IL-22的免疫标记显著增强。细胞因子免疫标记主要存在于形态上与星形胶质细胞及其他胶质细胞一致的结构中，并与肝性脑病的特征性神经病理变化相关。尤其值得注意的是，据我们所知，这是首次报告自然发生的肝性脑病中脑内IL-22免疫标记增高
伦理声明
本研究遵循以下动物福利和/或报告指南进行。本研究使用在解剖时采集的已自然死亡猫的中枢神经系统组织。未进行任何活体动物实验，也未因本研究而安乐死任何动物。土耳其克里克卡拉莱大学动物照顾与福利委员会和科学伦理委员会授予了豁免。作者提供了以下说明。克里克卡拉莱相关委员会
作者贡献声明
TA、MEA、C?、SY、MBT、UE、YDS、AK、OK、GCD： 构思并设计研究。TA、MEA、C?、SY、MBT、UE、YDS、AK、OK、GCD： 收集数据。TA、MEA、C?、EE： 分析和解释数据。TA、MEA、C?、SY、MBT、UE、YDS、AK、OK、GCD、EE： 起草稿件。所有作者审阅并批准了最终稿件，并接受了所报告结果的完整性责任。
关于撰写过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
在撰写本文的过程中，作者仅使用ChatGPT（OpenAI）改善稿件的语言和可读性。作者随后对内容进行了必要的审查和编辑，并对出版物内容承担全部责任。
资金支持
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。
利益冲突声明
作者声明与本研究、撰写和/或本文出版不存在利益冲突。
Tu??e Anteplio?lu|Mehmet E. Al?i?ir|Cumali ?zkan|Serkan Yildirim|Merve B. Türkmen|Erva Eser|Umut Eker|Yasemin D. Salgirli|Abdullah Kaya|Güng?r ?. Din?el|O?uz Kul
