《Journal of Cystic Fibrosis》：Long-term outcomes of adolescents/adults with CF screen positive, inconclusive diagnosis
编辑推荐：
•大多数最初被归类为CFSPID的青少年和成年患者预后良好。•肺功能和营养状态基本得以维持。•在持续性CFSPID中，治疗药物经常被处方使用。•需要更多基于证据的管理策略。引言囊性纤维化（CF）是一种常染色体隐性遗传病，由编码囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）蛋白的基因变
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大多数最初被归类为CFSPID的青少年和成年患者预后良好。
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肺功能和营养状态基本得以维持。
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在持续性CFSPID中，治疗药物经常被处方使用。
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需要更多基于证据的管理策略。
引言
囊性纤维化（CF）是一种常染色体隐性遗传病，由编码囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）蛋白的基因变异所致。CFTR功能异常导致氯离子/碳酸氢根离子的流动减少或消失，进而引起分泌物黏稠，影响胰腺、肺脏及肝胆系统，在男性中还可导致先天性双侧输精管缺如[1]。CF新生儿筛查（NBS）旨在早期诊断CF，以确保更好的预后并减缓不可逆的器官损伤[2]。将CFTR基因分析引入NBS算法缩短了确诊时间，但也导致健康携带者的识别以及结果不明确个体的出现，特别是那些CFTR变异少于两个且汗液氯（SC）值低于60 mmol/L的非诊断性结果者[3]。自2015年起，欧洲将这些病例定义为囊性纤维化筛查阳性、诊断不明（CFSPID）[4]，而美国自2009年起使用CFTR相关代谢综合征（CRMS）这一术语[5]。2017年的协调工作确立了统一的命名CRMS/CFSPID[6]。本文在其余部分统一采用较短的术语CFSPID。
CFSPID的患病频率因国家而异，取决于NBS方案和筛查的CFTR变异数量。虽然大多数受影响的婴儿无症状且不发展为CF，但一定比例的患者可能随时间推移获得CF诊断，原因包括SC浓度升高、CFTR变异被重新归类为致病性变异，或出现CF相关症状[7]。在SC值正常、生长发育正常且肺功能或影像学正常的CFSPID患者中，超过六岁后出现此类进展的可能性极低[[8], [9], [10]]。相反，演变为CFTR相关疾病（CFTR-RD）——即未完全满足CF诊断标准[11,12]——的风险在六岁以后并非可以忽略[10,13,14]。这并不令人意外，因为CFSPID患者中最常见的遗传谱型通常与成人CFTR-RD患者的谱型相似，特别是临床后果可变的变异（VVCC）与致病性变异反式组合[15]。
在意大利，CF NBS于20世纪70年代末在威尼托大区、伦巴第大区、托斯卡纳大区和利古里亚大区实施，随后扩展至全国（16.17）。早在2015年之前，意大利的NBS结果不明确的个体就被描述并标记为"假阳性"或患有"非典型CF"[18,19]。
尽管儿童领域的证据日益增多，但关于CFSPID患者从青少年到成年期临床演变的追踪仍存在显著缺口[7,8,20]。这种诊断不确定性给家长带来了相当大的焦虑和对早期疾病表现被遗漏的恐惧[[21], [22], [23]]。了解那些后来发展为CF或CFTR-RD的前CFSPID患者的长期临床轨迹，对于改善管理策略和家属咨询至关重要[20]。在此，我们回顾性地评估了一个意大利青少年和年轻成人多中心队列的遗传谱型和临床结局，包括随后被诊断为CF或CFTR-RD的患者以及维持持续性诊断不明的患者。
各章节摘要
材料与方法
本研究为回顾性、观察性和多中心研究，评估了2011年之前出生的意大利患者的遗传谱型、临床数据和管理方案。所有参与者CF NBS结果为阳性，并在初次评估时（出生后的前几个月内）符合以下标准：1. SC值＜30 mmol/L且具有两个CFTR变异，其中至少一个变异的表型后果不明确；或2）SC值在30至59 mmol/L之间，且无变异或致病性
总体情况
共纳入七十七名受试者（38名男性；截至2025年6月30日的中位年龄：20.9岁；四分位间距：16.4 – 24.3岁），来自意大利六个CF中心。所有受试者均自出生起即纳入随访，并在研究结束时完成随访。
基线人口学特征及受试者特征汇总见表1。
在观察期结束时，32例（41.6%）被诊断为CF，14例（18.2%）被诊断为CFTR-RD，31例（40.2%）维持诊断不明（CFSPID）（图1）。
讨论
在本多中心回顾性研究中，我们描述了意大利CFSPID患者的长期临床结局，这些患者随访至青少年或成年期，并被后续归类为CF或CFTR-RD。我们还评估了那些在整个随访期间维持诊断不明的患者的遗传谱型、管理方案和汗液氯变化轨迹。
进展为CF诊断的个体通常表现出较轻的临床表型。营养状态
作者贡献声明
Vito Terlizzi：概念化、数据整理、项目管理、方法学、调查研究、资源、验证、撰写——初稿；Angela Pepe：数据整理、调查研究、撰写——审阅与编辑；Chiara Cimbalo：调查研究、撰写——审阅与编辑；Cristina Fevola：数据整理、撰写——审阅与编辑；Silvia Gartner：撰写——审阅与编辑；Laura Claut、Andrea Gramegna、Angela Sepe、Marco Cipolli、Irene Esposito、Nicole Caporelli：资源、验证，
声明
目前研究缺乏CFSPID患者成年后临床演变的临床数据。了解那些后来发展为CF或CFTR-RD的患者轨迹对于改善管理和咨询至关重要，这也是最新诊疗标准要求的内容。
伦理批准声明和患者知情同意声明
本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，并获得了临床试验伦理委员会的批准（佛罗伦萨，伦理审查编号37/2023）。所有纳入的个体和/或其父母或法定监护人均签署了知情同意书。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。
Vito Terlizzi|Angela Pepe|Chiara Cimbalo|Cristina Fevola|Silvia Gartner|Laura Claut|Andrea Gramegna|Angela Sepe|Marco Cipolli|Irene Esposito|Nicole Caporelli|Paolo Bonomi|Giulia Carreras|Donatello Salvatore|Rita Padoan|Carlo Castellani|Philip Farrell
