fastGxE：生物样本库规模下全基因组基因型–环境交互作用检测

《Nature Genetics》：Genome-wide detection of genotype–environment interactions at biobank scale with fastGxE

　　

传统全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）主要聚焦于检测基因主效应，往往忽视基因型-环境交互作用（genotype–environment interactions, GxE），而GxE对于理解环境特异性遗传效应和细化疾病病因至关重要。在此，研究人员提出了快速基因型-环境交互作用分析（fastGxE），这是一种可扩展且有效的全基因组GxE方法，旨在识别与环境因素交互并影响目标性状的遗传变异。fastGxE控制多基因效应（polygenic effects）、多基因交互效应（polygenic interaction effects）和噪声异质性（noise heterogeneity）；它对参与GxE交互的环境因素数量保持稳健；并确保在大型生物样本库研究中全基因组GxE分析的可扩展性，相比现有方法实现了32.98–126.49倍的速度提升。研究人员通过广泛模拟和对英国生物样本库（UK Biobank）中32个身体性状和67个血液生物标志物的深入分析，展示了fastGxE的优势。在实际数据应用中，fastGxE识别出与身体性状相关的7个基因组位点，其中4个为新位点；以及与血液生物标志物相关的18个基因组位点，其中12个为新位点。这些新发现凸显了遗传与环境之间的动态相互作用，揭示了潜在地具有临床意义的通路，可为个性化干预和治疗策略提供信息。

全基因组关联研究（GWAS，genome-wide association studies）主要检测遗传主效应，往往忽略基因型-环境交互作用（GxE，即遗传变异与环境因素共同影响表型的效应），而GxE对理解环境依赖的遗传效应和疾病病因有重要意义。尽管生物样本库为GxE研究提供了机遇，但现有方法存在统计功效不足、计算规模受限及未控制多基因效应（polygenic effects，由全基因组众多微效位点累积的遗传效应）和噪声异质性（noise heterogeneity，不同环境下残差方差不等）等问题。为此，研究人员开发了fastGxE——一种可扩展的全基因组多环境GxE关联分析方法，并在《Nature Genetics》上发表。通过广泛模拟和UK Biobank中32个身体性状及67个血液生物标志物的深入分析，fastGxE鉴定出7个与身体性状相关的基因组位点（其中4个为新）和18个与血液生物标志物相关的位点（其中12个为新），揭示了遗传与环境的动态交互，可能为个性化干预提供通路依据。

研究人员基于UK Biobank（Application 30186）430,145名自报白人英国个体的7,833,003个单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）和42种环境因子，开发了fastGxE。主要关键技术包括：构建稀疏基因组关系矩阵，结合主效应预过滤与GRAMMAR-GAMMA近似，实现全基因组混合模型扫描；用Cauchy组合规则聚合q个单环境得分检验和1个多环境方差组分检验为单一P值；开发mmSuSiE（一种用于混合模型的SuSiE扩展）以识别驱动GxE的具体环境因子；采用MQS矩估计框架估计GxE遗传力；并用数据分割的分层分析验证信号。

fastGxE概述与运行时间比较（fastGxE overview and runtime comparison）。通过改变CPU核心数、环境因子数和样本量，比较fastGxE与fastGWA-GE、StructLMM的运行时间。结果显示，fastGxE在多线程和扩展性上显著更优；在分析300,000个体、7.8百万SNP、64个环境因子时，16核下仅需6.3小时，比fastGWA-GE快32.98倍，比StructLMM快126.49倍，故适用于大规模生物样本库全基因组分析。

模拟研究（Simulations）。通过改变NxE噪声异质性、SNP遗传力h_SNP²和GxE遗传力h_GxE²等参数，fastGxE在所有设置中I型错误控制良好，而StructLMM在NxE水平高时膨胀，fastGWA-GE在高分位数保守。功效比较中，fastGxE在不同GxE效应量、不同交互环境因子数和遮蔽环境因子数下均获得高于另两种方法的功效。模拟还表明，检测大效应（解释>0.12%表型方差）需约10万样本，中等效应需约30万，小效应需约80万，极小效应需>100万；mmSuSiE的后验包含概率（PIP）校准良好。

基于32个身体性状的GxE关联分析（GxE association analysis for 32 physical traits）。对UK Biobank中32个性状（样本量214,580–324,811）的分析显示，SNP遗传力均值28.74%，GxE遗传力均值6.20%，NxE效应ρ_NxE均值15.04%。fastGxE产生校准的P值，共识别7个基因组位点中的23个全基因组显著GxE关联（阈值1.56×10^?9），其中3个已知（FTO、CHRNA5-A3-B4、WNT16），4个新（FBXO32、LYPLAL1-AS1、COBLL1、RSPO3）。mmSuSiE识别出平均2.87个环境因子，共66对SNP-环境交互；AIE（聚合交互环境得分，aggregated interaction environment）分层分析支持21/23信号。代表性发现包括FTO与BMI等15个性状交互，CHRNA5-A3-B4与FEV₁/FVC比值（FFR）交互，FBXO32与脉压（PP）交互。

基于67个血液生物标志物的GxE关联分析（GxE association analysis for 67 blood biomarkers）。对67个生物标志物（样本量178,899–312,887）的分析显示，SNP遗传力均值29.14%，GxE遗传力均值2.67%，NxE效应均值7.23%。共识别18个基因组位点中的38个显著GxE关联（阈值7.46×10^?10），其中6个已知、12个新。mmSuSiE识别出平均3.55个环境因子，共135对SNP-环境交互；AIE分层分析支持36/38信号。典型例子为APOE位点与总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、载脂蛋白B的交互，由rs429358和rs7412（定义APOE ε2/ε3/ε4等位基因）驱动，环境因子年龄、面包摄入、吸烟和看电视时间均减弱主效应。

讨论部分指出，fastGxE相比传统方法具有控制多基因效应、多基因交互效应和噪声异质性，以及对交互环境因子数稳健、计算高效等优势。但fastGxE目前主要适用于定量性状，对病例对照数据需借助线性模型近似；由于连锁不平衡（LD），显著SNP可能只是标记而非因果变异，需进一步精细定位；且仅支持单一遗传祖先，未来可扩展至多祖先和组学数据。检测更小GxE效应需要超过100万个体的大型队列。研究结论：研究人员提出了fastGxE，一种可扩展且有效的全基因组GxE分析方法，能在大型生物样本库中检测与一个或多个环境因子交互影响目标性状的SNP，提供了校准的I型错误控制、较高的统计功效和计算可扩展性，并在UK Biobank的32个身体性状和67个血液生物标志物中发现了大量新GxE位点，这些发现凸显了遗传与环境的动态相互作用，并揭示了可能具有临床意义的通路，可为个性化干预和治疗策略提供参考。