《The Breast》：Knowledge gaps and future perspectives for the definition, diagnostics and treatment of isolated locoregional recurrent breast cancer.
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乳腺癌（BC）的孤立性局部区域复发（ILRR）与不良预后及远处转移（DM）和死亡的高风险相关。由于ILRR在乳腺癌患者中的年发生率约为0.5%–1.5%，且原发性乳腺癌的总体患病率较高，因此ILRR乳腺癌患者的绝对数量相当可观。诊断第二次乳腺癌事
摘要专业翻译
乳腺癌（BC）的孤立性局部区域复发（ILRR）与不良预后及远处转移（DM）和死亡的高风险相关。由于ILRR在乳腺癌患者中的年发生率约为0.5%–1.5%，且原发性乳腺癌的总体患病率较高，因此ILRR乳腺癌患者的绝对数量相当可观。诊断第二次乳腺癌事件具有挑战性，尤其是区分真性复发（TR）与第二原发癌（SP）。这一区分具有临床相关性，因为TR与较差的预后相关，尤其当表现为区域复发时，且与SP相比需要更具挑战性的治疗策略。
疑似乳腺癌复发的影像学检查取决于肿瘤位置（乳腺、胸壁或区域）、临床表现及既往治疗特征，并应考虑系统性分期检查，因为存在显著的同步远处转移风险。目前缺乏关于乳腺癌ILRR局部区域治疗和系统治疗的可靠科学证据和指南。因此，ILRR的管理目前依赖于专家意见，在不同机构之间可能存在差异。本综述旨在概述ILRR在定义、诊断检查、分期、局部区域治疗和系统治疗方面的现有知识。此外，本文还将概述正在进行的临床研究以及改善ILRR患者诊断检查和多学科综合治疗的未来研究前景。
论文主体内容专业总结
1 引言
乳腺癌的孤立性局部区域复发（ILRR）定义为疾病在患侧乳腺、胸壁和/或区域淋巴结（腋窝、锁骨上、锁骨下或内乳淋巴结链（IMC））重新出现，且无远处转移（DM）证据。原发性乳腺癌治疗后10年ILRR的累积发生率为5%–10%。鉴于每年约230万新发乳腺癌患者，诊断为ILRR的绝对患者数量相当可观。ILRR后的预后通常较差，后续DM和死亡风险增加。Geurts等报道孤立性局部复发后22%的患者发生后续DM，而区域复发后这一比例为43%。ILRR的诊断具有挑战性，尤其是区分真性复发（TR）与第二原发癌（SP），TR预后较差且治疗更具挑战性。目前该区分主要依赖未经验证的临床病理学标准，如肿瘤位置、组织学亚型、分级、激素受体和HER2状态、无病间期（DFI）及既往切缘状态。分子克隆性分析（MCA）偶有应用，但其临床适应证和最佳MCA技术缺乏共识。ILRR的准确分期对指导局部区域治疗和排除DM至关重要，但相关科学证据和临床指南有限。
2 方法
本叙述性综述基于MEDLINE数据库2000年1月至2024年9月的文献检索。检索策略包括与“局部区域复发”和“乳腺癌”相关的术语，并结合“诊断”、“预后”、“外科”、“放疗”和“系统治疗”。符合条件的文献包括原始研究和综述。标题和摘要使用Rayyan软件进行筛选，以确定与本综述主要主题相关的文献。此外还通过交叉引用和相关文章检索确定其他相关出版物，并回顾已发表的国际指南和共识建议。
3 ILRR的定义
ILRR乳腺癌可表现为TR（残余原发肿瘤细胞生长所致）或SP。TR与较高的DM和死亡风险相关，且可能对既往系统治疗产生耐药性。目前尚无区分TR与SP的共识，临床实践主要依赖专家意见。
3.1 临床病理学变量
现有多种未经验证的分类方法使用临床病理学标准，如肿瘤位置、组织学亚型、肿瘤分级、激素受体和HER2状态及既往切缘状态。Jobsen等证明TR与SP之间的生存差异因所用分类方法不同而异，表明其可靠性有限且不可互换。复发肿瘤位置局限于原发肿瘤床（同象限，半径<3 cm）并不充分，因为导管肿瘤细胞可能迁移、原发肿瘤可能多灶或多中心，且既往保乳手术（BCS）后的组织移位可能影响局部ILRR位置。此外，这些方法假设原发肿瘤与复发肿瘤之间受体状态一致，但受体不一致可能反映异质性原发肿瘤的亚克隆生长或克隆性肿瘤演化。DFI未纳入这些方法，尽管有证据表明短DFI（尤其是HER2阳性和三阴性ILRR）可能是TR的指标。
3.2 分子检测
分子克隆性分析通过识别共享体细胞变异来评估原发肿瘤与ILRR之间的克隆相关性。既往使用杂合性缺失（LOH）分析，目前多数实验室依赖基于下一代测序（NGS）的技术，如突变panel测序、拷贝数变异测序（CNVseq）或全外显子组测序（WES）。WES信息量最大，但高成本和技术要求限制了其常规临床应用。panel测序可能因肿瘤突变负荷低和乳腺癌中检测到的热点突变有限而无法得出结论。此外，常见热点突变（如PIK3CA）也可能独立发生于无关肿瘤中，限制了克隆性的确定性评估。作者所在机构的一项真实世界队列（n=85）初步数据显示，MCA与Jobsen形态学方法在定义TR或SP方面存在30%的显著不一致。MCA被认为比临床病理学分类方法更具信息量，其当前临床价值在于指导治疗决策和预后评估。
3.3 未来展望
未来研究应确定最佳MCA技术并建立克隆性检测的明确临床适应证。比较研究应确定哪种MCA技术在准确性、普适性和成本效益之间达到最佳平衡。联合MCA技术（如突变panel测序与CNVseq分析）可能提高诊断准确性。临床病理学标准应在大型未经选择的对侧第二乳腺癌队列中针对分子金标准进行验证。人工智能可能通过整合组织病理学和分子数据支持克隆性评估。
4 分期
当疑似ILRR时，影像学检查取决于复发肿瘤位置和临床表现。当前分期指南未区分ILRR与新发转移性疾病，常推荐全身影像学评估。然而ILRR代表具有治愈意图的根本不同临床实体。
4.1 局部区域影像学分期
既往保乳治疗（BCT）后，影像学检查应包括乳腺X线摄影和乳腺及腋窝超声（US），并对可疑病灶进行组织病理学确认。MRI可提高局部肿瘤大小估计和病灶多灶性检测的准确性，尤其适用于符合重复保乳手术条件的患者。乳房切除术后患者中，MRI在评估复发灶大小和范围方面具有重要价值。区域复发应首先使用腋窝和锁骨周围US评估。FDG PET/CT检测区域淋巴结复发具有高准确性，汇总敏感性和特异性超过90%，通常推荐作为常规局部区域影像学检查的辅助手段。FDG PET/CT可能识别既往腋窝手术后的异常淋巴引流。
4.2 转移性检查
ILRR与远处疾病高风险相关，但并非所有患者均能从全面转移性检查中获益，尤其是低风险特征患者（如小肿瘤、cN0、ER阳性、低分级）。多项研究报告FDG PET/CT对约51%–69%的ILRR患者治疗策略产生显著影响，通过上调或下调复发疾病分期。在ER阳性ILRR中，16α-18F氟-17β雌二醇（FES）PET/CT可评估ER表达，对低FDG亲和力的ER阳性ILRR可能提高诊断准确性。
4.3 未来展望
未来研究应开发基于患者和疾病特征的风险预测模型，以识别ILRR诊断期间同步DM高风险患者。低风险患者可能无需额外分期，中风险患者可接受FDG PET/CT或胸腹CT，高风险患者可能从FDG PET/CT作为一线检查中获益。FES PET/CT、HER2靶向89Zr-曲妥珠单抗PET/CT和成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI）-PET等生物特异性成像可能进一步细化ILRR特征。
5 局部区域治疗：手术与放射治疗
5.1 复发疾病的局部治疗
5.1.1 既往保乳治疗之后
目前挽救性乳房切除术仍是既往BCT后ILRR的推荐局部治疗。然而重复BCT在经选择的患者中是可行替代方案，具有相当的肿瘤学结局。GEC-ESTRO大型回顾性研究（n=1327）显示挽救性乳房切除术与重复BCT联合近距离放疗之间无肿瘤学结局差异，第二次复发率和5年总生存（OS）相当。重复BCT的患者选择考虑肿瘤分期、多中心性、乳房大小、首次保乳治疗的潜在长期影响。国际德尔菲共识研究确定DFI≥60个月、有利的肿瘤-乳房比例、阴性切缘、无严重晚期毒性（≥3级）和低TAM评分为重复BCT的关键选择标准。
5.1.2 既往保乳治疗后的再程放疗
再程放疗是选择重复BCT患者的关键组成部分。再程放疗可通过多导管组织间近距离放疗（MIBT）、术中放疗（IORT）和外照射放疗（EBRT）实施。MIBT研究最广泛，EBRT更广泛可用。≥3级放疗毒性发生率在各技术间为0–12.1%。部分乳腺照射（PBI）限制受照射乳腺组织体积，降低晚期放疗毒性风险。Arthur等的前瞻性单臂试验（n=65）显示5年乳腺癌复发率为5%，3级毒性为7%。质子放疗是另一种潜在再程放疗策略，可降低危及器官剂量。队列研究（n=46）显示2年远处无病生存（DDFS）和OS分别为92.0%和93.6%，高级别毒性极少。
5.1.3 既往乳房切除术之后
既往乳房切除术后ILRR患者，可行时推荐局部手术切除。广泛疾病可能需要根治性胸壁切除。不可切除疾病应考虑新辅助系统治疗（NST）或根治性放疗。多学科综合治疗联合局部手术和（再程）放疗可改善局部疾病控制和生存。胸壁再程放疗后≥3级毒性发生率可接受，为8.9%–17%。再程放疗常与热疗联合以降低剂量同时维持疗效。Datta系统综述报道急性3–4级毒性为14.4%，晚期毒性为5.2%。
5.2 复发疾病的区域管理
5.2.1 临床淋巴结阴性复发疾病
在cN0 ILRR患者中，腋窝淋巴结清扫（ALND）仍在使用，尽管其作用有限。2021年St. Gallen共识投票中仅约12%专家支持完成ALND。重复前哨淋巴结活检（SLNB）技术可行，但检出率低于原发设定（既往SLNB后71.9%–81.0%，既往ALND后38%–55%）。重复SLNB结果（阳性或阴性）似乎不影响生存，即使操作不成功也与后续区域或远处复发风险低相关。这些结果支持在经选择的cN0 ILRR中省略（重复）SLNB，尤其FDG PET/CT阴性患者。
5.2.2 临床淋巴结阳性复发疾病
在cN+ ILRR中，当前指南推荐既往SLNB后完成ALND或既往ALND后切除所有可检测淋巴结疾病。NST可能允许腋窝再分期并促进治疗降阶梯。近期队列研究（n=53）中MARI操作使87%患者免于ALND，81%仅接受腋窝放疗（ART），随访44个月无腋窝复发。Konkin等报道选择性淋巴结切除与ALND之间5年无病生存（DFS）和OS无显著差异。联合手术和放疗显著改善OS。
5.3 未来展望
尽管研究已确定适合重复BCT的患者亚组，国际指南对患者选择提供的指导有限。多项试验正在评估术后PBI，两项单臂可行性试验正在研究复发设定中重复BCT联合术前PBI（REPEAT NCT06640881，PAPBI-3 NCT06362616）。BREAST试验（NCT06954623）评估质子PBI，RT-HYPE研究（NCT06452485）评估再程放疗联合或不联合热疗的肿瘤学结局和毒性。三项试验正在评估重复SLNB。NST后腋窝再分期技术的患者选择和肿瘤学安全性尚未在cN+ ILRR中系统评估。
6 （新）辅助系统治疗
ILRR与显著的DM风险相关，局部ILRR后5年DDFS为51%–67%，局部区域复发后为19%–51.4%。缺乏可靠数据的情况下专家意见存在分歧。Lee等开发了风险分层模型，确定cN+疾病、DFI<30个月和区域复发为生存结局的独立预测因素。CALOR试验证明ER阴性ILRR中化疗有10年DFS获益（70%对34%），但ER阳性疾病中无获益。该试验存在早期终止、缺乏分子亚型分层、化疗方案异质等严重局限性。SAKK23/82试验显示他莫昔芬对比观察改善DFS（5年DFS率61%对33%），但差异由更少的第二次局部复发驱动而非DM。目前尚无针对HER2阳性ILRR的临床试验。ER阳性/HER2阴性ILRR中化疗的作用仍不明确，CDK4/6抑制剂在这一高风险人群中的潜在作用、三阴性ILRR中免疫治疗证据以及HER2阳性疾病的最佳系统治疗策略均缺乏数据。
6.1 未来展望
ILRR系统治疗研究具有挑战性且很大程度上被忽视。关键研究优先事项是改进和实施风险分层模型，以识别可安全省略或降阶梯系统治疗的预后良好患者。在ILRR中进一步验证基因组检测（如MammaPrint和Oncotype DX）是必要的。新型药物应在ILRR中评估：ER阳性疾病中CDK4/6抑制剂正在研究中（POLAR NCT03820830；RAPhLRR NCT05467891；AURA NCT07190443），口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）对携带ESR1激活突变的患者可能特别相关；HER2阳性疾病中抗体药物偶联物（ADC）如曲妥珠单抗-德曲妥昔单抗（T-DXd）值得评估；三阴性疾病中抗Trop2 ADC和下一代免疫检查点抑制剂代表有前景的策略。病理学完全缓解（pCR）和循环肿瘤DNA（ctDNA）清除在ILRR中作为替代终点的预测价值仍不确定。
7 结论
ILRR仍是临床挑战性疾病，其定义、诊断检查和最佳局部区域及系统管理缺乏标准化。应建立整合分子和临床数据的标准化标准以可靠区分真性ILRR与新发原发肿瘤。需要基于证据的影像学分期建议，包括根据ILRR亚型选择性使用PET/CT。局部区域管理需要进一步优化，包括重复BCT的明确资格标准和标准化再程放疗策略。此外，cN0 ILRR中省略重复SLNB的可能性和cN+ ILRR中腋窝再分期的作用值得进一步评估，以支持安全有效的治疗降阶梯。最后，需要通过更有效的系统治疗策略改善ILRR的不良预后。
