《The Breast》：Longitudinal Trajectories of Menopausal Symptoms in Women Receiving Endocrine Therapy for Breast Cancer Compared With Natural Menopause
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背景：针对激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗（endocrine therapy, ETx）常诱发绝经症状，可能影响治疗依从性。然而，与自然绝经相比，绝经症状的纵向变化轨迹尚不明确。
方法：这项纵向研究纳入了来自两个前瞻性队列的5,734名女性，包括来自乳腺癌信息
背景：针对激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗（endocrine therapy, ETx）常诱发绝经症状，可能影响治疗依从性。然而，与自然绝经相比，绝经症状的纵向变化轨迹尚不明确。
方法：这项纵向研究纳入了来自两个前瞻性队列的5,734名女性，包括来自乳腺癌信息大巡诊生存队列（Breast Cancer Information Grand Round for Survivorship, BIG-S）的2,583名乳腺癌女性，以及来自康柏三星健康研究（Kangbuk Samsung Health Study, KSHS）的3,151名无乳腺癌女性。研究人员采用更年期评定量表（Menopause Rating Scale, MRS）评估绝经症状。研究人员运用线性混合效应模型评估了按乳腺癌状态、绝经状态和ETx使用分组的纵向变化。双重差分（difference-in-differences, DiD）分析将无乳腺癌的绝经前女性设为参照组。
结果：在绝经前女性中，ETx与总MRS评分的增幅大于无乳腺癌女性（1年时DiD为3.30；95% CI，2.04–4.58）。在乳腺癌队列内，接受ETx的绝经前女性在3年内绝经症状持续增加，其中接受含促性腺激素释放激素激动剂方案者的增幅最大。在绝经后女性中，ETx与总MRS评分的适度变化相关，但泌尿生殖系统症状显著增加（DiD为0.71；95% CI，0.26–1.16）。
结论：与无乳腺癌女性相比，接受ETx的女性在随访第一年内绝经症状增幅更大。在乳腺癌队列内，症状负担在3年内持续升高，尤其是接受卵巢功能抑制的绝经前女性。这些发现凸显了在长期内分泌治疗期间进行主动症状监测和支持性照护的重要性。
内分泌治疗相关绝经症状纵向轨迹研究解读
一、研究背景与意义
内分泌治疗（endocrine therapy, ETx）是激素受体阳性乳腺癌治疗的核心组成部分，但常诱发绝经相关症状，包括血管舒缩症状、肌肉骨骼疼痛、睡眠障碍、认知主诉及泌尿生殖系统症状，严重影响患者生活质量与日常功能。绝经前女性尤其脆弱，因为ETx诱导快速进入低雌激素状态，卵巢功能抑制与更严重的绝经症状相关。尽管这些症状高发，既往多数研究依赖横断面设计，无法揭示症状随时间的动态变化。一项针对1,462例中国乳腺癌患者的5年纵向队列研究未发现严重绝经症状总体患病率随时间显著增加，但该研究未按治疗起始时的绝经状态进行分层，也未纳入非癌症对照人群，因而无法区分治疗相关症状变化与自然绝经过渡伴随的变化。为弥补上述空白，研究人员分析了两项具有互补特征的前瞻性队列：BIG-S队列提供了乳腺癌患者详细的治疗信息和重复症状评估，KSHS则随访了无乳腺癌女性经历自然绝经过渡的过程。
二、研究设计与技术方法
研究人员开展了一项纳入5,734名女性的纵向队列研究，其中2,583名乳腺癌患者来自三星医疗中心BIG-S队列，3,151名无乳腺癌女性来自KSHS队列。绝经症状采用更年期评定量表（Menopause Rating Scale, MRS）评估，该量表包含躯体/血管舒缩、心理和泌尿生殖三个维度共11个条目。绝经状态依据STRAW+10标准分类。研究人员采用线性混合效应模型评估纵向变化，以无乳腺癌的绝经前女性为参照组进行双重差分（difference-in-differences, DiD）分析，模型调整了年龄和体质指数。在乳腺癌队列内，进一步按化疗暴露和内分泌治疗方案（他莫昔芬单药、他莫昔芬联合促性腺激素释放激素激动剂、芳香化酶抑制剂联合促性腺激素释放激素激动剂）进行分层分析。
三、主要研究结果
3.1 按乳腺癌状态和内分泌治疗分组的MRS变化
在绝经前乳腺癌患者中，接受ETx者在1年时总MRS评分较参照组增加3.30分（95% CI，2.04–4.58）。在绝经后乳腺癌患者中，ETx与总MRS评分的增加幅度较小且未达统计学显著性（DiD = 1.17；95% CI，?0.11至2.48），但泌尿生殖症状显著增加（DiD = 0.71；95% CI，0.26–1.16），躯体/血管舒缩和心理维度未见显著组间差异。
3.2 乳腺癌患者中按内分泌治疗分组的MRS变化
在未接受化疗的乳腺癌患者中，绝经前接受ETx者总MRS评分增幅最大，1、2、3年的DiD估计值分别为2.64（95% CI，1.65–3.63）、2.89（95% CI，1.82–3.96）和2.15（95% CI，0.90–3.40）。在接受化疗的患者中，绝经前ETx组的DiD分别为2.13（95% CI，0.78–3.49）、2.11（95% CI，0.70–3.52）和3.02（95% CI，1.22–4.82）。心理症状在前1至2年增加，至第3年有所减弱。
3.3 绝经前乳腺癌患者按内分泌治疗方案分组的MRS变化
含GnRH激动剂的方案与更大的总MRS评分增幅相关。未接受化疗者中，他莫昔芬联合GnRH激动剂在2年时DiD为2.89分（95% CI，1.61–4.18），芳香化酶抑制剂联合GnRH激动剂为4.74分（95% CI，3.29–6.20）。接受化疗者中，3年时两方案DiD分别为2.47分（95% CI，0.28–4.66）和3.93分（95% CI，1.65–6.21）。他莫昔芬单药也与持续的症状增加相关。维度特异性分析显示，血管舒缩症状在治疗早期即升高并持续存在，心理症状在前1至2年较突出，泌尿生殖症状随时间推移更为明显，尤其在第3年。
四、讨论与结论
研究发现，接受ETx的女性在随访第一年内绝经症状增幅大于无乳腺癌女性。即使在治疗起始时已绝经的女性中，ETx也与泌尿生殖症状的显著增加相关，这具有生物学合理性：绝经后外周组织仍通过雄激素芳香化合成低水平雌激素，而ETx抑制了这种残余产生，导致雌二醇水平显著低于自然绝经。与生理性绝经的渐进激素下降不同，ETx诱导快速且深度的雌激素剥夺，可能限制适应机制并导致持续泌尿生殖症状。
在乳腺癌队列内，3年纵向分析显示症状轨迹持续存在，绝经前女性总MRS评分增幅大于绝经后女性，尤其在躯体/血管舒缩和心理维度。症状升高持续至随访第3年，提示治疗相关症状负担并非短暂现象。含GnRH激动剂的方案与最大且最持续的症状负担相关，且在接受和未接受化疗的女性中均观察到超额负担。维度特异性时间模式表明，卵巢抑制不仅产生更高的总体症状负担，还产生动态演变的维度特异性轨迹。
研究存在若干局限性：绝经症状采用自我报告的MRS评估；ETx起始的确切时间不可得，症状轨迹自乳腺癌诊断起测量；ETx停药、治疗依从性及漏访原因无法可靠确定；纵向抗抑郁药和其他症状导向治疗的信息不可得；参与者来自两个队列可能引入异质性。研究优势包括纳入自然绝经参照组、双重差分分析框架增强因果推断、3年延长随访提供症状持续性证据，以及按内分泌方案（包括卵巢抑制）进行详细分层。
结论：与无乳腺癌女性相比，接受乳腺癌内分泌治疗的女性在随访第一年内绝经症状增幅更大。在乳腺癌队列内，绝经症状负担在3年内持续升高，尤其是接受卵巢功能抑制的绝经前女性。这些发现为长期内分泌治疗管理提供了人群水平证据，可为治疗相关发病率的个体化咨询提供参考。
