《Cancer Medicine》：Exploring Vitamin D Metabolism in Gynaecological Malignancies: Redox-Dependent and Redox-Independent Anticancer Mechanisms From Preclinical Models to Clinical Evidence
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妇科恶性肿瘤每年新增诊断超过140万例，其预后受限于晚期确诊和化疗耐药。氧化还原稳态失调是肿瘤发生的标志性特征。肿瘤细胞维持较高的基础活性氧（ROS）水平，这些ROS支持增殖信号传导，但也可能增加其对进一步氧化应激的敏感性。维生素D通过维生素D受体（VDR）发
妇科恶性肿瘤每年新增诊断超过140万例，其预后受限于晚期确诊和化疗耐药。氧化还原稳态失调是肿瘤发生的标志性特征。肿瘤细胞维持较高的基础活性氧（ROS）水平，这些ROS支持增殖信号传导，但也可能增加其对进一步氧化应激的敏感性。维生素D通过维生素D受体（VDR）发挥作用，在多种癌症模型中具有抗增殖和促凋亡效应，但其在妇科恶性肿瘤中将ROS放大至凋亡阈值以上的能力仍未明确。研究人员对PubMed/MEDLINE、ClinicalTrials.gov以及监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库进行了叙述性文献检索，检索词涵盖维生素D及其代谢产物、ROS/氧化应激、细胞凋亡及妇科恶性肿瘤相关术语。临床前证据表明，骨化三醇及相关化合物可诱导ROS介导的线粒体凋亡、调节自噬并阻滞细胞周期。在卵巢癌中，非高级别浆液性卵巢癌（non-HGSOC）细胞数据显示，突变型TP53可能改变骨化三醇的应答，需在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）模型中加以验证。在宫颈癌中，骨化三醇通过抑制自噬使人乳头瘤病毒（HPV）阳性细胞系放射增敏，同时一项体内骨化三醇-顺铂联合研究报道了生存期的改善。在子宫内膜癌中，硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）的诱导被认为是选择性ROS介导凋亡的候选机制，尽管该机制仍具有背景依赖性。临床证据存在异质性：较高的25-羟基维生素D（25(OH)D）水平与卵巢癌死亡率呈适度负相关；小型试验报道宫颈上皮内瘤变（CIN）的消退或复发率降低；尚无随机对照试验（RCT）证据支持其在浸润性宫颈癌中的疗效；与子宫内膜癌发病率的关联基本为阴性。当前证据不支持将维生素D补充作为肿瘤学特异性干预手段。未来研究应优先开展以生物标志物分层的试验，纳入VDR基因型、CYP24A1谱分析、预设的25(OH)D目标值以及基于药代动力学指导的给药方案。
主体内容总结
1 引言
妇科恶性肿瘤涵盖卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌，是全球女性癌症相关发病率和死亡率的重要来源。根据2021年全球疾病负担研究，这三种癌症在2021年新增病例超过140万例。其负担在不同社会人口学背景下差异显著：宫颈癌在中低收入国家影响尤为突出，而卵巢癌和子宫内膜癌在高收入国家造成最高的死亡率负担，其中治疗抵抗性复发疾病是导致不良结局的重要因素。尽管手术技术、细胞毒性方案和靶向生物制剂不断进步，晚期、高危或复发性疾病的长期疗效仍受限于内在性和获得性耐药。铂类化疗耐药的出现显著恶化预后并限制治疗选择，这些局限性支持寻找能够通过不同机制补充现有方案的辅助策略。
维生素D以两种主要形式存在：胆钙化醇（维生素D3），经紫外线B照射后皮肤合成；麦角钙化醇（维生素D2），来源于膳食。两种前体均经肝脏25-羟化酶羟化生成25-羟基维生素D（25(OH)D），即主要循环形式和维生素D状态的临床标准指标。随后经肾脏1α-羟化酶（CYP27B1）羟化生成1,25-二羟基维生素D（1,25(OH)2D3）即骨化三醇，这是负责维生素D大部分生理效应的激素活性代谢物。生物利用度受24-羟化酶（CYP24A1）介导的分解代谢严格调控。在细胞水平，配体结合的VDR与维A酸X受体（RXR）异二聚化，形成的VDR-RXR复合物结合靶基因启动子中的维生素D反应元件（VDRE），调节参与钙转运、免疫功能和细胞周期调控的基因转录。
骨化三醇是维生素D受体（VDR）的高亲和力配体，其基因组足迹涵盖超过1000个靶基因。VDR分布广泛，多种肾外细胞类型（包括妇科上皮）可通过自分泌CYP27B1活性局部生物活化维生素D前体。维生素D信号通过调控活性氧（ROS）与癌症生物学交汇。ROS是一组化学异质的含氧分子，包括超氧阴离子（O2•?）、过氧化氢（H2O2）、羟基自由基（•OH）和单线态氧（1O2）。ROS的生物学效应具有强烈的浓度依赖性，遵循非单调的毒物兴奋效应剂量-反应关系。在低至中等水平，ROS作为促肿瘤发生的第二信使激活包括NF-κB、PI3K/Akt和NRF2在内的致癌通路；当ROS积累超过细胞抗氧化缓冲能力时，对线粒体膜、蛋白质和核酸的氧化损伤可使细胞进入凋亡或其他氧化性细胞死亡通路。转化细胞通常维持比正常细胞更高的基础ROS水平，这种升高的稳态氧化负担构成潜在的治疗脆弱性：将ROS提升至癌细胞致死阈值以上的促氧化干预可能实现选择性细胞毒性而不损伤正常组织。
2 方法
本综述采用叙述性方法，文献检索旨在具有代表性和批判性评估而非全面覆盖。检索了PubMed/MEDLINE、ClinicalTrials.gov和SEER数据库，检索时间截至2026年6月；试验注册状态更新截至2026年8月。检索词涵盖四个概念域：维生素D域、氧化还原域、凋亡及相关通路域、妇科肿瘤域。由于研究设计、维生素D化合物、给药方案和结局指标的异质性，未进行定量合成。研究结果按癌症类型进行叙述性综合，从临床前机制证据开始，随后为个体水平临床观察性证据和生态学或建模数据。
3 妇科癌症中维生素D与ROS介导凋亡的临床前研究
3.1 卵巢癌
3.1.1 维生素D代谢与酶表达
卵巢肿瘤中维生素D代谢失调，但失调方向和程度在不同研究中存在差异。激活酶CYP27B1的表达仍存在争议：一项研究在卵巢癌细胞系中检测到CYP27B1，而后续组织研究报道卵巢癌中CYP27B1表达显著低于正常卵巢上皮，且在低分化肿瘤和转移灶中表达最低，并与总生存期正相关。分解代谢酶CYP24A1的证据更为一致：其过表达与不良预后独立相关，可能抵消保留的CYP27B1活性，从而降低瘤内骨化三醇净可用性。结构类似物PRI-5202在患者来源的HGSOC细胞系中诱导CYP24A1 mRNA表达效力最高，但CYP24A1诱导效力并不能预测抗增殖疗效。
3.1.2 骨化三醇与p53状态的影响
骨化三醇在卵巢癌细胞系中发挥抗增殖和促凋亡效应，但多项研究中使用的浓度（尤其是MDAH-2774和SKOV-3细胞）远超药理学可达到的血清水平，主要证明机制性通路参与，包括VDR/p53上调、Bax诱导和Bcl-2抑制。OVCAR4数据显示在更广泛且更符合生理学的浓度范围内通过c-Myc下调和p27上调实现生长抑制。联合研究提示骨化三醇可能增强既定细胞毒性方案：在SKOV-3细胞中与顺铂联用产生比单药更大的凋亡和VEGF抑制；在OVCAR4细胞中与二十二碳六烯酸（DHA）联用产生比单药更大的生长抑制。骨化三醇还可通过抑制lncRNA CCAT2、减少TCF7L2在c-Myc启动子上的结合来减弱增殖、迁移和侵袭。VDR激动剂衍生物可抑制TGF-β1诱导的腹膜间皮细胞间质转化并减少卵巢癌对腹膜的黏附。
3.1.3 VDR依赖性ROS与线粒体信号
在卵巢癌细胞中，骨化三醇通过NOX4来源的ROS增强辐射诱导的凋亡，NOX4和p22phox与线粒体膜去极化、细胞色素c释放和效应caspase激活相关，抗氧化剂逆转实验支持ROS作为必需介质。肿瘤细胞中的促氧化反应与正常卵巢生理中VDR的细胞保护作用形成对比。乳腺癌模型提供了相关但外推的机制平行证据：在MCF-7细胞中，骨化三醇促进Bax向线粒体转位、细胞色素c释放和ROS产生，定义了一条不依赖caspase的内在凋亡通路。钙/钙蛋白酶通路已在啮齿动物模型中证实，但caspase-12在大多数人类中是非功能性假基因，限制了该切割机制对人类妇科癌症的直接相关性。
ROS诱导是卵巢癌中多种药物类别的既定治疗机制。顺铂诱导线粒体ROS反应增强核DNA损伤引起的细胞毒性；PARP抑制剂可独立通过上调NADPH氧化酶1和4增加ROS。一个核心未解问题是存在于约96% HGSOC中的功能获得性突变TP53是否能将VDR依赖性ROS信号从促凋亡重编程为抗凋亡反应。这一担忧源于妇科癌症文献之外的一项机制研究：ChIP-on-chip分析显示突变p53与VDR发生物理和功能性相互作用，可将骨化三醇重编程为携带功能获得性p53突变的肿瘤细胞中的抗凋亡剂。该效应是否在卵巢癌中发生尚未得到验证。
3.2 宫颈癌
3.2.1 VDR自分泌与氧化还原机制
宫颈癌的临床前模型一致证明维生素D代谢产物通过机制上趋同但不同的通路发挥浓度依赖性抗增殖和促凋亡效应。宫颈癌生物学的一个定义性特征是表达功能性维生素D代谢系统，包括CYP27B1、CYP24A1和VDR，允许局部骨化三醇信号传导。骨化三醇、骨化二醇和合成类似物卡泊三醇在超生理浓度下诱导ROS产生、线粒体膜去极化、caspase 3/7激活和磷脂酰丝氨酸外化。所引用的研究均未进行抗氧化剂救援实验。骨化三醇还通过下调癌基因HCCR-1和上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21参与细胞周期检查点调控。
3.2.2 放射增敏潜力
临床前证据表明骨化三醇通过VDR依赖性重编程自噬-凋亡通路发挥放射增敏作用，该机制似乎不涉及双链断裂（DSB）放大或细胞周期扰动。体外放射增敏数据来自两项使用SiHa和CaSki细胞（均为HPV-16阳性、VDR表达性鳞状宫颈癌细胞系）的连续研究：骨化三醇降低相对于单纯照射的克隆存活、增加凋亡并减少自噬。所提出的机制涉及骨化三醇介导的Ambra1（自噬起始的正调控因子）降解以及caspase-8激活增加。救援实验支持因果作用：药理学caspase抑制和Ambra1过表达均可恢复联合骨化三醇和放射治疗期间肿瘤细胞的增殖。体内研究中，口服骨化三醇单药治疗减少HPV-16阳性TC-1荷瘤小鼠的肿瘤体积，骨化三醇联合顺铂与单纯顺铂相比改善肿瘤体积和生存结局。现有体外放射增敏数据均来自VDR表达性HPV阳性细胞系，尚无使用HPV阴性模型或患者来源类器官的已发表比较。
3.3 子宫内膜癌
3.3.1 维生素D的细胞保护作用
在牛和人子宫内膜细胞模型中，骨化三醇通过调节PI3K/AKT/mTOR通路减少氧化应激标志物并减轻脂多糖（LPS）诱导的凋亡。Beclin-1、ATG5和ATG7的上调伴随保护性反应，提示自噬可能参与细胞保护。骨化三醇还抑制LPS介导的NF-κB激活并减弱异位子宫内膜基质细胞和Ishikawa子宫内膜癌细胞系中的NLRP3炎症小体信号。维生素D化合物存在非线性剂量-反应：在HEC-1A子宫内膜腺癌细胞中，低剂量暴露抑制增殖和迁移，而超生理浓度反而增加两者。
3.3.2 氧化还原稳态与抗癌机制
硫氧还蛋白（Trx）系统提供了一种可能的分子解释。Trx是细胞内ROS缓冲蛋白，受硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）抑制，TXNIP最初在造血细胞中被鉴定为维生素D3上调蛋白1（VDUP1）。骨化三醇诱导的TXNIP表达在子宫内膜癌细胞中具有背景和葡萄糖依赖性，且并非在所有癌细胞系中均可重现。通过将Trx/TXNIP平衡转向TXNIP，骨化三醇可能减少Trx介导的ROS缓冲、增加细胞内氧化应激、诱导细胞周期阻滞并在易感恶性细胞中触发凋亡。免疫组织化学分析显示子宫内膜癌中Trx表达显著高于正常子宫内膜，而VDR介导的TXNIP诱导相应减弱。维生素D相关的细胞死亡可能超出经典内在凋亡：在HEC-1A细胞中，骨化三醇联合AKT抑制剂perifosine触发caspase介导的凋亡以及类paraptosis、自噬和坏死性死亡。VDR介导的转录主要诱导G0/G1阻滞，通过p21和p27上调、CDK4/CDK6-cyclin D和CDK2-cyclin E复合物抑制、c-MYC表达减少以及低磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白积累实现。
3.3.3 激素相互作用、代谢抵抗与体内证据
孕激素在子宫内膜癌细胞系中上调VDR表达并增强骨化三醇的生物学效应。骨化三醇-孕激素联合治疗产生比任一单药更大的生长抑制，伴随caspase-3激活、G0/G1细胞周期阻滞和BAX:BCL-2比值的验证性改变。子宫内膜癌组织微阵列的免疫组织化学分析显示，癌组织中VDR和CYP24A1表达低于正常子宫内膜，而激活性羟化酶CYP27A1和CYP2R1上调并与核VDR正相关、与Ki-67负相关。功能性研究表明维生素D暴露后活力降低和集落形成减少，伴随细胞内25(OH)D积累和核VDR转位。CYP24A1在晚期肿瘤和癌细胞系中相对正常组织过表达，可能构成肿瘤同时产生和降解活性配体的抵抗机制。孕激素以孕激素受体依赖性方式抑制骨化三醇诱导的CYP24A1，延长骨化三醇活性并增强生长抑制；siRNA介导的CYP24A1敲低可独立使细胞对骨化三醇敏感。体内证据的主要概念验证数据来自使用PT19c（一种非高钙血症的维生素D2衍生物）处理的异种移植瘤，该化合物减少肿瘤体积而不诱导高钙血症，其效应独立于VDR结合，涉及肌动蛋白丝组织和黏着斑形成的破坏。
4 维生素D在妇科癌症中治疗作用的临床研究
4.1 卵巢癌
4.1.1 非洲人群中的病例对照证据
一项针对非洲裔美国女性的基于人群的病例对照研究报道，膳食维生素D摄入与卵巢癌风险无独立关联，而钙摄入与风险呈负相关。较长的夏季日晒时间也与较低风险相关。另一项在尼日利亚拉各斯进行的病例对照研究显示，血清25(OH)D每增加10 nmol/L的未调整OR为0.96（95% CI 0.93–0.99；p=0.04），但调整后OR为0.99（95% CI 0.97–1.00；p=0.06），不再显著，提示混杂因素（年龄、肥胖、绝经状态、家族史、合并症）的影响。
4.1.2 队列和汇总证据
一项澳大利亚前瞻性队列研究报道，诊断时较高的25(OH)D与总生存期改善相关（调整后HR 0.93每10 nmol/L，95% CI 0.88–0.99），但无进展生存期或治疗后25(OH)D无显著关联。另一项前瞻性队列研究在化疗期间和化疗后采样，两个时间点均未发现与卵巢癌特异性生存的显著关联，该队列以维生素D充足者为主，限制了在生物学合理的缺乏范围内检测效应的效力。一项卵巢癌队列汇总荟萃分析显示，循环25(OH)D每增加10 nmol/L，HR为0.904（95% CI 0.835–0.979）。
4.1.3 干预性试验
一项针对BRCA1/2突变或高遗传风险女性的随机双盲安慰剂对照化学预防试验（NCT01744821）因仅入组7名参与者而提前终止。一项针对维生素D缺乏卵巢癌患者的前瞻性开放标签单组干预性补充研究（NCT03028519）已完成，但截至2026年8月22日ClinicalTrials.gov上未发布研究结果。
4.1.4 生态学和建模证据
生态学证据主要来自SEER数据库分析，报道了美国卵巢癌发病率与日晒之间呈负相关的地理模式。此类分析受限于无法排除个体水平混杂因素，且日晒是维生素D暴露的不精确替代指标。
4.2 宫颈癌
4.2.1 宫颈上皮内瘤变的随机对照试验
一项双盲安慰剂对照RCT（CIN1，每组n=29）显示，维生素D3 50,000 IU每2周一次持续6个月的消退率为84.6%，安慰剂组为53.8%（p=0.01）。同一研究组的随访研究（CIN2/3队列）报道复发率18.5%对比48.1%（p=0.02）。两项试验均受限于小样本量和间歇性大剂量（推注）给药方案。
4.2.2 浸润性宫颈癌
目前尚无已发表的RCT证据支持维生素D补充在浸润性宫颈癌中的疗效。来自一般人群试验的外推证据有限：维生素D和Omega-3试验（VITAL）显示癌症发病率HR 0.96（95% CI 0.88–1.06），癌症死亡率HR 0.83（95% CI 0.67–1.02）；多项跨癌种荟萃分析报道癌症死亡率降低12%–16%，但均为推注给药无益、每日给药有效，且非宫颈癌特异性。
4.3 子宫内膜癌
4.3.1 队列和病例对照证据
一项使用NHANES III数据的分析显示，25(OH)D水平与子宫内膜癌风险之间无显著关联。另一项病例对照研究报道，较高的25(OH)D与较低的子宫内膜癌风险相关，但调整后关联减弱。一项荟萃分析显示25(OH)D与子宫内膜癌风险之间无显著关联。多项研究未发现维生素D摄入与子宫内膜癌发病率之间的显著关联。观察性证据总体上以阴性结果为主，且受限于残余混杂和BMI相关混杂的潜在影响。
4.3.2 生态学证据
一项生态学分析报道，较高的日晒与较低的子宫内膜癌死亡率相关，但此类关联不能确立因果关系。
