《Cancer Medicine》：Transformer-Based Deep Learning Integrating Multi-Regional MRI and Clinical Features for Predicting Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy: A Multicenter Study
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背景：现有用于预测根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）后生化复发（biochemical recurrence，BCR）的深度学习模型往往忽略了肿瘤以外的生物学背景。本研究旨在开发并验证一种基于Transformer架构、融合
背景：现有用于预测根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）后生化复发（biochemical recurrence，BCR）的深度学习模型往往忽略了肿瘤以外的生物学背景。本研究旨在开发并验证一种基于Transformer架构、融合多区域磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）特征与临床数据的模型，以提高前列腺癌（prostate cancer，PCa）患者RP后BCR的预测能力。
方法：研究人员从三家医疗中心纳入2013年至2020年间的232例PCa患者。术前采集多参数MRI序列，包括T2加权脂肪抑制序列（T2-weighted fat-suppressed，T2WI-FS）和弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）。来自中心1和中心2的患者被分配至发现队列（训练集：n=146；内部验证集：n=36），来自中心3的患者（n=50）构成外部测试队列。研究人员开发了一种基于Transformer的深度学习（deep learning，DL）模型，利用来自瘤内区域（intratumoral region，ITR）、瘤周区域（peritumoral region，PTR）和前列腺周围区域（periprostatic region，PPR）的影像特征，并结合临床变量。模型性能通过曲线下面积（area under the curve，AUC）、准确率、敏感性和特异性及其95%置信区间（confidence interval，CI）进行评估，预后价值通过Kaplan–Meier（K-M）生存分析进行评价。
结果：基于三区域MRI的联合模型在所有数据集中均表现出优越的BCR风险预测性能，在外部测试集上的AUC为0.801（0.663–0.920），在验证集上的AUC为0.799（0.715–0.872）。值得注意的是，将MRI数据与临床特征相结合的集成DL模型优于单纯基于MRI的模型和临床模型。三区域与临床联合模型在外部测试集上将AUC从0.801（95% CI：0.663–0.920）提升至0.863（95% CI：0.697–0.975），在验证集上将AUC从0.799（95% CI：0.715–0.872）提升至0.832（95% CI：0.746–0.904）。K-M曲线分析显示，集成模型比基于MRI的模型和临床模型提供了显著更好的预测（p<0.0001）。
结论：通过将多参数MRI的瘤内、瘤周和前列腺周围区域特征与临床数据相结合，基于Transformer的DL模型为预测PCa患者的BCR提供了一种多模态方法。
一、研究背景与问题
前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球男性第二常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的重要原因。根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）是局限性PCa的关键治疗手段，但术后约20%–40%的患者会发生生化复发（biochemical recurrence，BCR），即连续两次前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平升高超过0.2 ng/mL。BCR与临床进展、转移及PCa特异性死亡风险增加密切相关，因此准确预测BCR对于优化个体化治疗方案、对高风险患者实施早期挽救性干预、同时避免低风险患者过度治疗至关重要。
当前BCR风险分层主要依赖术后PSA动力学、CAPRA及CAPRA-S等列线图，以及Oncotype DX和Decipher等基因组检测。然而，这些方法存在显著局限：术后模型延误早期干预时机，基因组工具成本高昂且未在临床广泛普及。多参数MRI（multi-parametric MRI，mpMRI）已常规用于PCa诊断、分期和治疗规划，表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值、前列腺周围脂肪组织（periprostatic adipose tissue，PPAT）厚度及神经周围浸润（perineural invasion，PNI）等影像生物标志物已被证实与BCR风险相关，但MRI的诊断性能受限于阅片者间差异和图像判读的定性特性。
人工智能（artificial intelligence，AI），特别是机器学习和深度学习（deep learning，DL）方法，在癌症诊断和复杂影像模式挖掘中展现出日益增长的潜力。然而，现有大多数基于DL的BCR预测模型仅关注瘤内区域，忽略了包含肿瘤微环境信息的瘤周和前列腺周围组织。Transformer架构的出现通过捕捉长程依赖和全局上下文信息，在包括生存预测和组织病理分类在内的多项医学影像任务中优于传统卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）。基于此，研究人员开展了这项多中心研究，提出一种基于Transformer的DL模型，整合瘤内区域（intratumoral region，ITR）、瘤周区域（peritumoral region，PTR）和前列腺周围区域（periprostatic region，PPR）的多区域MRI特征与临床变量，以预测RP后BCR风险。
二、研究设计与技术方法
研究人员开展了一项回顾性多中心队列研究，纳入2013年1月至2020年12月期间来自华南三家三级医院（中心1–3）的232例经组织学确诊的原发性PCa患者。中心1和中心2构成开发队列，按中心和BCR状态进行分层随机抽样，分为训练集（n=146）和内部验证集（n=36）；中心3的50例患者构成外部测试队列。研究遵循CLAIM指南进行设计和报告。
研究采用的关键技术方法包括：术前采集T2WI-FS和DWI序列；由两名放射科医师在ITK-SNAP软件上对ITR进行逐层手动分割，PTR为ITR的5 mm各向同性扩张（排除重叠的前列腺边界），PPR为前列腺包膜周围5 mm环带（排除直肠和膀胱）；所有影像数据经过各向同性重采样至1.0×1.0×1.0 mm3、裁剪至固定维度148×148×12体素、随机裁剪128×128×12体素、数据增强和z-score归一化等标准化预处理流程；采用2D ResNet-34骨干网络在六个分割任务上进行预训练，随后通过迁移学习策略将预训练骨干转移到预测框架，前三个残差阶段被冻结以保留多区域表征；T2WI-FS和DWI的双模态特征图通过卷积块融合、池化为token后，送入3层Transformer编码器（每层3个头）进行跨切片上下文建模；首个被关注的图像token与嵌入的临床token拼接后输入MLP进行BCR预测；采用加权交叉熵处理类别不平衡，使用随机梯度下降优化器，并采用余弦退火和基于验证集AUC的早停策略。
三、研究结果
3.1 患者特征
共纳入232例患者，其中46例（19.8%）在随访期间发生BCR，186例（80.2%）未发生。内部队列182例患者（中位年龄71.0岁），其中38例发生BCR；外部测试队列50例患者（中位年龄68.0岁），其中8例发生BCR。两个数据集的中位随访时间均为1096天（约36.0个月）。内部队列与外部队列在年龄、PSAD、Gleason评分总和、ISUP分级组、临床T分期、病理T分期、淋巴结受累（lymph node involvement，LNI）、手术切缘状态和CAPRA评分方面存在显著差异（p<0.05）。
3.2 预训练任务的分割性能
标注的阅片者间和阅片者内一致性较高，Dice相似系数（Dice similarity coefficient，DSC）分别为0.92和0.95。所有预训练模型在区域间的DSC均超过0.80。多区域预训练相比单区域预训练持续提高了分割准确性，例如在DWI上，ITR单独预训练的DSC从0.852提升至ITR-PTR-PPR联合模型的0.874。
3.3 基于MRI的深度学习模型性能
在三种MRI模型中，ITR、PTR、PPR三区域联合模型在所有数据集中均取得最高AUC。在外部测试集上，三区域模型AUC为0.801（95% CI：0.592–0.978），准确率0.820，敏感性0.625，特异性0.857；在验证集上AUC为0.799（95% CI：0.715–0.872），准确率0.786，敏感性0.816，特异性0.778。ITR-PTR模型表现居中，ITR模型预测能力最低。
3.4 集成模型性能
临床模型单独表现出中等判别能力，外部测试集AUC为0.589（95% CI：0.306–0.860），验证集AUC为0.678（95% CI：0.576–0.772）。整合临床病理变量后，MRI-临床集成模型普遍取得高于相应MRI模型的AUC。ITR-PTR-PPR-Clinical模型在所有数据集中取得最高AUC：外部测试集从0.801提升至0.863（95% CI：0.697–0.975），验证集从0.799提升至0.832（95% CI：0.746–0.904）。
3.5 生化复发的预后评估
在外部测试集上，大多数模型显示出预测高风险组与低风险组之间的分离。ITR-PTR-PPR集成模型在高风险组中显示出较差的BCR无复发生存（log-rank p=0.0002；HR=11.24 [95% CI：2.26–55.98]）。在内部验证队列中，基于MRI的模型和集成模型均显示预测高风险组与低风险组之间的BCR无复发生存差异（所有log-rank p<0.05）。
3.6 模型可解释性与可视化
在正确分类的BCR阳性病例中，融合模型同时关注瘤内病灶和邻近的瘤周/前列腺周围区域；而在误分类病例中，Grad-CAM热图显示这些区域的关注度相对较弱。
四、讨论与结论
研究证实，整合瘤周和前列腺周围微环境信息对BCR预测至关重要。BCR患者中，28/46（61%）存在前列腺周围脂肪受累，28/46（61%）存在PNI。前列腺周围脂肪组织可能通过旁分泌效应将邻近脂肪细胞转化为癌症相关脂肪细胞，分泌促进PCa生长和局部扩散的因子；浸润神经的癌细胞常具有增强的增殖和存活能力，可能导致手术切除不完整和更高的复发率。5 mm边缘的选择基于既往研究实践，旨在捕捉瘤周和前列腺周围上下文信息，同时减少膀胱和直肠等周围器官的潜在干扰。Transformer的自注意力机制使模型能够捕捉ROI内的长程依赖关系，显著提升性能。
研究存在若干局限性：数据集存在类别不平衡（BCR发生率通常为20%–40%），可能使模型偏向非BCR病例；手动移除直肠和膀胱等邻近器官可能无意中移除了腹膜、脂肪和神经组织等重要结构；由于缺乏标准T2WI序列，使用了T2WI-FS序列；外部测试队列全部由独立机构的1.5 T扫描仪采集，模型对独立3.0 T外部队列的泛化能力有待进一步评估。
结论：研究人员开发并外部验证了一种基于多参数MRI的集成深度学习模型，整合了瘤内、瘤周和前列腺周围区域的多视角信息，用于准确预测PCa患者术后BCR。通过整合临床病理因素，该模型展现出增强的临床价值，优于仅依赖MRI数据的模型。该集成方法为识别更可能经历BCR的高风险患者提供了有价值的工具，有助于实现更早的干预和优化术后治疗结局。
