急性心肌梗死患者血小板计数早期纵向下降与不良预后相关：基于eICU-CRD的多中心回顾性队列研究

《Clinical Cardiology》：An Early Longitudinal Decrease in Platelet Count Is Associated With Poor Prognosis in Acute Myocardial Infarction Patients: A Multicenter Retrospective Study

　　

背景：目前关于血小板计数早期纵向变化与死亡率之间关联的数据有限。目的：本研究旨在比较存活者与非存活者之间血小板计数的早期纵向变化。方法：本研究为一项使用eICU协作研究数据库（eICU Collaborative Research Database, eICU-CRD）数据的回顾性多中心队列研究。共纳入6,769例诊断为急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）的患者。分析采用广义加性模型（Generalized Additive Model, GAM）和广义加性混合模型（Generalized Additive Mixed Model, GAMM）比较存活者与非存活者血小板计数的纵向变化。结果：重症监护病房（intensive care unit, ICU）28天和ICU 7天全因死亡率分别为6.1%和4.6%。在ICU入住后的前5天，GAM显示非存活者血小板计数下降显著大于存活者。具体而言，GAMM结果显示，ICU 28天非存活者与ICU 28天存活者之间的血小板计数差异平均每日增加15.4 × 10⁹/L（95%置信区间（confidence interval, CI），14.1至16.7；p < 0.001）。同样，ICU 7天非存活者与ICU 7天存活者之间的血小板计数差异平均每日增加18.0 × 10⁹/L（95% CI，16.1至19.8；p < 0.001）。结论：AMI患者血小板计数早期纵向下降与不良预后相关。然而，本研究为观察性研究，不能推断因果关系。

研究背景：急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）由不稳定缺血综合征导致心肌坏死，是全球致病和致死的重要原因。血小板可能参与AMI病理生理过程，但单一基线血小板计数的预后价值仍有争议，死亡率与低血小板和高血小板水平均有不一致关联；这可能部分因为单一计数仅反映特定时点疾病状态，不能捕捉疾病进展的动态变化。仅有少数研究描述AMI患者血小板计数随时间变化；既往研究显示AMI患者入院后血小板计数逐渐下降并于1周后回升，AMI期间发生血小板减少可增加严重并发症风险并使院内死亡率近乎翻倍；快速下降或未恢复可能与多器官功能障碍和更高死亡风险相关。据研究人员所知，早期纵向血小板计数与AMI患者死亡率关联的评估尚未报道，因此开展本研究。

研究人员开展了一项回顾性多中心队列研究，使用eICU协作研究数据库（eICU Collaborative Research Database, eICU-CRD）数据，纳入6,769例AMI患者，采用广义加性模型（Generalized Additive Model, GAM）和广义加性混合模型（Generalized Additive Mixed Model, GAMM）比较存活者与非存活者血小板计数的早期纵向变化。研究结论为AMI患者血小板计数早期纵向下降与不良预后相关；但研究为观察性设计，不能推断因果关系。其意义在于提示连续血小板监测可能有助于临床早期识别高危AMI患者；但本研究未构建或验证预测模型，纵向血小板测量超越既有严重度评分（如序贯器官衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA））的增量预后价值尚未确定。

关键技术方法：数据来自eICU-CRD，为公开多中心数据库，含2014—2015年美国208家ICU医院逾200 000例ICU入院去标识数据。研究人员纳入国际疾病分类第9版（International Classification of Diseases, ICD-9）编码410.x的AMI患者9 821例，排除入ICU 24 h内缺基线血小板、仅一次血小板记录、血小板浓缩物输注及肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）者，最终纳入6 769例（非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI）3 841例，ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）2 928例）。采用GAM可视化纵向非线性变化，GAMM检验组间纵向差异，设时间×死亡交互项并以随机截距校正个体内相关；用方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）评估共线性，缺失协变量设哑变量；以广义估计方程（Generalized Estimating Equations, GEE）、亚组GAM和倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）作敏感性分析。

研究结果：
1）血小板计数差异：描述性统计显示，入ICU时全部患者血小板计数中位数为202.0（四分位距（interquartile range, IQR），158.0–252.0）×10⁹/L，均值为211.7（标准差（standard deviation, SD），84.8）×10⁹/L；从第2天至第7天，ICU 28天和ICU 7天死亡队列中非存活者血小板计数均持续显著低于存活者（均p < 0.05）。ICU 28天队列第14–15天差异无统计学意义（p=0.244）。通过描述性比较得出非存活者早期血小板水平更低。

2）基线特征与临床结局：描述性分析显示ICU 28天全因死亡率为6.1%（410/6 769），ICU 7天为4.6%（312/6 769）。与存活者相比，非存活者年龄更大、入院病情更重（平均动脉压更低、SOFA和急性生理评分更高、格拉斯哥昏迷评分≤8比例更高），合并症和并发症更多（慢性心力衰竭、肺炎、脓毒症、卒中、出血），实验室指标更差（肾功能受损、白细胞计数更高、乳酸更高），机械通气和血管活性药使用更多；经皮腔内冠状动脉成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA）、溶栓治疗和肝素使用率在两组间无显著差异。共线性评估中，除血红蛋白VIF为5.2外，其余变量VIF均低于5。通过基线比较得出非存活者病情更重但部分治疗率无差异。

3）早期纵向变化与死亡率关联：GAM分析显示，在ICU入住后前5天，非存活者血小板计数持续显著低于存活者；限制于前3天和前7天的敏感性分析进一步支持该早期差异的稳健性；28天纵向分析显示两组均先下降后升高。GAMM分析调整潜在混杂后显示，ICU 28天非存活者与存活者血小板计数差异平均每日增加15.4×10⁹/L（95% CI，14.1–16.7；p<0.001）；ICU 7天非存活者与存活者差异平均每日增加18.0×10⁹/L（95% CI，16.1–19.8；p<0.001）。通过GAM/GAMM得出早期纵向下降与死亡风险相关。

4）敏感性分析：GEE分析显示非存活者前5天血小板下降幅度大于存活者；亚组GAM分析在≥3次血小板测量、未使用血管活性药、NSTEMI、STEMI、<65岁、≥65岁及倾向性评分匹配队列中均一致显示非存活者前5天血小板计数显著低于存活者。通过敏感性分析得出主要关联稳健。

讨论部分总结：本研究捕获AMI患者入ICU后血小板计数总体呈先降后升趋势；非存活者前5天血小板计数显著低于存活者，且两组差异随时间扩大。基线平均血小板计数与既往研究报告范围（223.9–254.8×10⁹/L）一致，总体先降后升趋势亦与既往研究一致。本研究扩展之处包括：按ICU 7天和28天生存状态分层展示血小板计数随时间趋势；发现非存活者前5天下降幅度大于存活者；显示早期纵向血小板变化与临床结局相关。讨论提出的可能相关临床因素包括：血小板活化与聚集在AMI血栓过程中消耗血小板；再梗死可能导致额外血小板消耗（有研究显示STEMI患者随访血小板较基线下降与30天再梗死风险独立相关，每下降100×10⁹/L的OR为1.4，95% CI 1.1–1.8）；感染可能与血小板纵向下降相关；疾病严重程度和疾病进展可能与早期纵向变化相关。由于观察性设计，不能推断早期快速纵向下降与不良预后之间的因果关系；非存活者血小板快速下降可能主要反映更严重的基础疾病，包括更大梗死面积、更明显全身炎症和更广泛多器官功能障碍，而非独立的致死因果通路。尽管差异有统计学意义，但其对风险分层和临床决策的实际意义尚不明确；本研究未构建或验证预测模型，纵向血小板测量超越既有严重度评分（如SOFA）的增量预后价值仍未确定。连续血小板监测可能有助于临床早期识别高危AMI患者，但临床效用需前瞻性研究验证；未来需定义有临床意义的血小板下降速率和幅度阈值，并评估将纵向血小板变化纳入传统预后工具能否改善模型性能。局限性包括：AMI诊断依赖ICD-9编码而无心电图或肌钙蛋白轨迹等临床裁定，可能错分；观察性研究存在选择偏倚和未测量混杂，eICU-CRD中不可获得的重要混杂包括梗死面积、炎症状态（C反应蛋白和降钙素原）、出血严重程度、抗血栓治疗强度和心律失常；将7天或28天终点前存活出院或转出ICU者视为存活者，可能漏掉ICU出院后早期死亡并低估真实ICU死亡率；临床数据缺失（缺失SOFA器官成分记0分、血管活性药未知剂量归最低档）可能低估疾病严重程度并引入残余混杂；样本以白人为主，外推至其他种族受限。

研究结论部分翻译：AMI患者血小板计数早期纵向下降与不良预后相关。然而，本研究为观察性研究，不能推断因果关系。