《Cancer Medicine》：Driver Gene Mutations Reprogram Lipid Metabolism in Non-Small Cell Lung Cancer
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非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。既往治疗方案常因耐药和复发而疗效有限。代谢重编程参与NSCLC的发生与发展，其中脂质代谢变化尤为显著。特定驱动基因突变通过重塑脂质合成、摄取和分解代谢途径，直接重编程NSCLC中的脂质代谢，赋予癌细胞
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。既往治疗方案常因耐药和复发而疗效有限。代谢重编程参与NSCLC的发生与发展，其中脂质代谢变化尤为显著。特定驱动基因突变通过重塑脂质合成、摄取和分解代谢途径，直接重编程NSCLC中的脂质代谢，赋予癌细胞增强的增殖和转移能力。基于此，靶向脂质代谢重编程已成为NSCLC治疗的一个有前景的新方向。在本综述中，研究人员探讨了NSCLC中脂质代谢的改变，探索了驱动基因突变改变NSCLC脂质代谢的机制，并提出了当前阶段靶向关键脂质代谢途径的可行治疗策略，旨在为开发针对NSCLC特定基因突变亚型的新型疗法提供理论基础和前景展望。
NSCLC中脂质代谢具有显著重塑特征，表现为内源性脂肪酸合成增强、脂肪酸氧化（FAO）上调、脂质摄取增加及脂滴积累。驱动基因突变（如KRAS、EGFR、p53和AKT）通过多种信号通路直接重编程脂质代谢，促进肿瘤进展和耐药。KRAS突变通过上调ACLY和ACSL3增强脂质合成与摄取，并形成免疫抑制微环境；EGFR突变激活PI3K/AKT和MAPK通路，经SREBP1等转录因子促进脂质合成，并与EGFR-TKI耐药密切相关；p53突变通过抑制AMPK增强脂肪酸合成，且mutp53肿瘤对化疗和靶向治疗反应更差，为他汀类药物敏感性预测提供依据；AKT通路通过SREBP转录因子家族及SRPK2等促进脂质合成。靶向脂质代谢已成为NSCLC治疗的重要策略，包括脂质生物标志物应用、脂质代谢酶抑制剂开发、联合免疫治疗以及靶向胆固醇代谢。脂质代谢抑制剂与EGFR-TKI、免疫检查点抑制剂或化疗联合可逆转耐药并增强抗肿瘤免疫应答。SREBP转录因子家族是多个驱动基因调控脂质代谢的共同交汇点，有望成为理想治疗靶点。未来应依据驱动基因突变亚型、共突变谱和临床分期制定个体化联合治疗方案。
