《Cancer Treatment Reviews》：Role of maintaining the TKI backbone in oncogene-driven NSCLC after progression
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酪氨酸激酶抑制剂（TKI）标志着致癌基因依赖性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的转折点，带来了前所未有的疗效。然而，大多数肿瘤最终会产生耐药并进展，常促使停用靶向药物并转换为化疗等非靶向治疗。研究人员通过截至2026年8月24日的叙述性文献综述，探索了疾病进展后
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）标志着致癌基因依赖性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的转折点，带来了前所未有的疗效。然而，大多数肿瘤最终会产生耐药并进展，常促使停用靶向药物并转换为化疗等非靶向治疗。研究人员通过截至2026年8月24日的叙述性文献综述，探索了疾病进展后继续维持致癌驱动抑制的现有证据，涵盖临床试验、回顾性分析、病例报告、病例系列及临床前模型。在所有驱动因素中，仅EGFR突变NSCLC提供了支持进展后继续维持驱动抑制的II/III期证据。与化疗或MET抑制剂单药治疗相比，EGFR靶向治疗联合化疗或MET抑制剂可改善缓解率和无进展生存期（PFS），但这些试验存在若干局限性。ALK和KRAS G12C的证据仅限于早期小样本试验，临床信号有限；而其余驱动因素（RET、METex14、NTRK、HER2、ROS1、BRAF和EGFR外显子20）的证据主要为临床前或个案报道，使继续治疗仍处于实验性阶段。共存的耐药机制、异质性肿瘤演变及潜在的叠加毒性使骨架治疗对临床获益的贡献难以解读。因此，进展后继续治疗不应常规应用，而应根据进展模式和部位、再活检结果、中枢神经系统（CNS）疾病控制情况、预期毒性及患者偏好进行个体化调整。鉴于许多致癌驱动因素的罕见性以及开展具有充分检验效能的随机试验所面临的挑战，针对若干耐药场景可能仍无法获得确定性数据。
引言
非小细胞肺癌（NSCLC）为异质性肿瘤，由多种致癌基因改变驱动，影响增殖、生存和转移相关信号通路。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）使致癌基因依赖性NSCLC的治疗从“一刀切”转向精准治疗。可干预改变通过二代测序（NGS）、免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）识别，组织活检为标准手段，液体活检为补充。尽管靶向治疗取得重要成功，多数肿瘤最终耐药进展，临床常停用TKI并换用化疗。新兴数据提示进展后维持致癌驱动抑制联合二线药物可能获益，但证据零散。
方法
研究人员行叙述性文献综述，检索PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane临床试验中心注册库和Web of Science（截至2026年8月24日），纳入随机与非随机试验、队列研究、回顾性分析、病例系列、临床前模型（细胞系、类器官、异种移植模型）及主要国际会议摘要，限英文文献。
进展后维持TKI骨架治疗的理由与反对理由
肿瘤进展是多因素过程，敏感克隆与耐药克隆共存，同一患者可并存多种耐药机制。维持TKI骨架涉及三种相关但不同的场景：继续原一线TKI；通过其他方式维持原始驱动抑制；在维持驱动抑制的同时加用第二种药物。维持理由包括避免肿瘤耀斑、维持CNS疾病控制及靶向仍依赖原始可操作改变的部分。新一代TKI具良好颅内活性，维持CNS活性骨架在颅外进展时有助于保持颅内控制。反对理由：驱动改变持续存在不代表肿瘤仍依赖该驱动。耐药机制分为on-target（需换用更高代或突变特异性抑制剂）、off-target/旁路（维持骨架联合新通路抑制剂具有生物学合理性，但有累积毒性）和组织学转化（维持骨架不太可能获益）。再活检（组织或液体）对判断主要耐药机制至关重要。
按致癌驱动因素分类的临床与临床前证据
EGFR
FLAURA试验确立奥希替尼一线标准地位；FLAURA2和MARIPOSA试验支持联合治疗原则。COMPEL试验显示，一线奥希替尼非CNS进展后，奥希替尼联合化疗较安慰剂联合化疗改善PFS（HR 0.43；95% CI 0.27–0.70；mPFS 8.4 vs 4.4个月），OS HR 0.71（mOS 15.9 vs 9.8个月，未达统计学显著性），并延长CNS-PFS、减少新发脑转移（10% vs 27%）。MARIPOSA-2试验中，amivantamab+拉泽替尼+化疗（ALC）与amivantamab+化疗（AC）疗效相当（BICR PFS 8.3 vs 6.3个月；ORR 63% vs 64%；颅内PFS 12.8 vs 12.5个月），但ALC毒性更高；amivantamab本身即提供EGFR靶向抑制。ORCHARD平台试验中奥希替尼联合Dato-DXd的ORR为36%–43%，mPFS 9.5–11.7个月，但缺乏单药对照。MET扩增方面，INSIGHT-2试验中奥希替尼+tepotinib较tepotinib单药改善ORR（50% vs 8.3%）和mPFS（5.6 vs 2.7个月）；SAVANNAH试验中奥希替尼+savolitinib较savolitinib单药改善ORR（58.3% vs 16.0%）和mPFS（8.3 vs 3.7个月）。临床前研究显示PI3K-PTEN-AKT和CDK4/6-Cyclin D1-Rb-E2F轴参与EGFR非依赖性耐药，奥希替尼联合capivasertib或abemaciclib可部分恢复敏感性。RET融合介导的耐药可通过奥希替尼联合pralsetinib或selpercatinib获得良好疾病控制率（DCR 83%）。C797S/T790M反式突变时，联合一代/二代TKI与奥希替尼可互补抑制不同耐药等位基因。ORCHARD中奥希替尼联合necitumumab未显示获益。
EGFR外显子20
一线优选amivantamab联合卡铂和培美曲塞；舒沃替尼获FDA加速批准。REZILIENT3试验显示zipalertinib联合化疗较化疗改善PFS（HR 0.5；95% CI 0.34–0.73；mPFS 14.5 vs 8.5个月；ORR 65% vs 40.3%），但尚无进展后维持骨架的证据。
ALK
ALK重排多源于EML4-ALK融合。CROWN试验确立劳拉替尼在系统性和颅内控制方面的优势。随着一线劳拉替尼普及，耐药谱预计从on-target转向off-target旁路机制。I期b试验中阿来替尼联合MEK抑制剂cobimetinib在阿来替尼耐药患者中疗效有限（mPFS约2.2个月），而阿来替尼初治患者mPFS约49个月。阿来替尼联合贝伐珠单抗在I/II期研究中显示CNS ORR 60%，但II期NLCTG1501试验在阿来替尼难治人群中仅见适度活性（mPFS 3.1个月，ORR有限）。临床前研究显示MIG6/ERRFI1缺失导致EGFR信号代偿激活，ALK-TKI联合EGFR靶向药物可恢复敏感性。on-target耐药时换用劳拉替尼仍是更成熟策略。
KRAS
索托拉西布和阿达格拉西布已获批。CodeBreaK101 I期b研究中，既往KRAS G12C抑制剂进展的部分NSCLC患者继续索托拉西布并联合MEK抑制剂trametinib获得疾病稳定；另一项I期b研究显示索托拉西布难治患者联合泛ERBB抑制剂afatinib后5例中3例达到疾病稳定。在KEAP1MUT/STK11MUT的耐药细胞模型中，维持阿达格拉西布并加用mTOR抑制剂或MEK抑制剂可显著减少存活细胞克隆，提示需生物标志物分层。
按治疗概念的临床证据
按治疗概念可将证据分为四类：驱动TKI联合化疗/ADC/抗血管生成（一线FLAURA2、REZILIENT3；进展后COMPEL、ORCHARD、阿来替尼联合贝伐珠单抗）；通过不同方式维持驱动靶向压力（MARIPOSA一线、MARIPOSA-2进展后）；维持TKI抑制联合靶向获得性旁路机制（SAVANNAH、INSIGHT-2、阿来替尼联合cobimetinib、索托拉西布联合trametinib/afatinib）；on-target耐药背景下的双重抑制（ORCHARD奥希替尼联合necitumumab）。
RET
塞尔帕替尼和普拉替尼为一线标准治疗，中位PFS 17–24个月。Rosen等在4例经MET扩增耐药的RET融合NSCLC中，患者来源类器官显示塞尔帕替尼联合克唑替尼有效，但真实世界4例患者反应不一。Katayama等发现，在YAP介导耐药的药物耐受细胞中afatinib单药即可降低活力，联合selpercatinib未进一步增效；细胞系来源异种移植（CDX）模型中一线联合更有效。
METex14
卡马替尼和tepotinib获FDA批准，savolitinib获中国NMPA批准。临床证据仅限个案报道。Pudelko等鉴定SHP2为tepotinib耐药机制，联合抗SHP2药物较单药显著减少克隆形成。
NTRK
拉罗替尼、恩曲替尼和瑞普替尼获批。耐药源于NTRK激酶域突变或激活MAPK的旁路改变。Ba/F3细胞模型中，维持恩曲替尼并加用IGF1R抑制剂OSI-906可恢复敏感性；胰腺癌PDX模型中拉罗替尼联合trametinib实现持久肿瘤消退。
HER2
塞瓦替尼和宗格替尼近期获FDA批准。临床前研究鉴定S783C、C805S、T862A等继发HER2改变介导宗格替尼耐药，但对塞瓦替尼仍敏感，提示序贯HER2-TKI策略可克服特定on-target耐药。MutHER试验中4/5例HER2突变进展患者在接受曲妥珠单抗联合neratinib后获缓解，但证据多外推自乳腺癌。
ROS1与BRAF
恩曲替尼、瑞普替尼和taletrectinib推荐用于ROS1重排NSCLC；达拉非尼联合trametinib或encorafenib联合binimetinib为BRAF V600E标准治疗。联合策略试验正在进行，但缺乏进展后维持治疗的支持证据。
讨论
EGFR是目前证据最充分的领域，但存在多项局限性：多数试验未强制再活检、缺乏能分离各成分贡献的对照臂、单药臂样本量小、CNS与颅外进展常未系统区分。ALK和KRAS G12C证据限于非随机I/II期小样本试验，临床推荐强度低。其余驱动因素（RET、METex14、NTRK、HER2、ROS1、BRAF、EGFR外显子20）的证据完全依赖临床前模型、生物学合理性或个案报道，骨架维持应视为实验性。安全性方面，联合方案可能增加≥3级不良事件发生率，需审慎选择患者并密切监测毒性。其他瘤种的先例（结肠癌维持抗VEGF、乳腺癌维持内分泌治疗）提供了背景支持。
结论
获得性耐药使“骨架”问题成为驱动基因阳性NSCLC的核心困境：进展后应继续靶向治疗、通过其他方式维持原始驱动抑制，还是转向下一线治疗？尽管EGFR突变NSCLC等特定情境提示持续驱动抑制可能有意义，但现有证据不支持在其他分子亚型中常规继续治疗，因额外毒性风险可能超过不确定的获益。需设计包含新型联合方案、单药对照和标准含铂化疗臂的前瞻性随机试验，但多数驱动改变的罕见性及大量患者未接受后续治疗的现实限制可行性，需国际合作。进展后治疗决策应个体化，综合考虑生物学合理性、进展模式与部位、再活检结果、CNS疾病控制、预期毒性及患者偏好。
