瑞士苏黎世州原发性肝癌发病率、死亡率与生存趋势（1980–2022）：基于人群登记的长期纵向研究

《Cancer Medicine》：Incidence, Mortality, and Survival Trends of Liver Cancer in the Canton of Zurich, Switzerland, Between 1980 and 2022

　　

背景：全球肝癌负担在过去数十年间持续增加，而瑞士的肝癌发病率则保持相对稳定。本研究评估了1980至2022年间瑞士苏黎世州原发性肝癌的长期发病率、死亡率以及1年和5年相对生存率趋势，并按性别和年龄进行分层分析。 方法：这项基于人群的回顾性分析纳入了1980至2022年间在苏黎世州诊断、并登记于苏黎世、楚格、沙夫豪森和施维茨州癌症登记处（Cancer Registry of the cantons of Zurich, Zug, Schaffhausen and Schwyz）的所有原发性肝癌病例。死亡数据来自瑞士联邦统计局（Federal Statistical Office）。病例根据ICD-O-3解剖部位和组织学代码进行分类，自2003年起增加TNM分期信息。采用1976年欧洲标准人口计算年龄标准化发病率和死亡率。时间趋势采用Joinpoint回归分析，并以平均年度百分比变化（AAPC）及其95%置信区间（CI）报告。相对生存率采用Ederer II方法估计，并按国际标准进行年龄标准化。 结果：在3866例新发病例中，71.3%为肝细胞癌（HCC），70.7%发生于男性。总体年龄标准化发病率在男性（AAPC ?0.1%，95% CI ?0.6%至0.3%）和女性（?0.2%，95% CI ?0.9%至0.4%）中均保持稳定。然而，在65岁以下人群中发病率显著上升，女性尤为明显（AAPC 2.3%，95% CI 1.3%–3.3%），男性亦呈上升趋势（AAPC 1.2%，95% CI 0.6%–1.9%）。死亡率在男性中总体保持稳定，在女性中则呈轻度上升。1年和5年相对生存率显著改善，分别从1980–1999年的13.8%和3.5%提升至2016–2022年的53.9%和25.8%。男性生存改善幅度大于女性。 结论：上述发现反映了过去四十年来肝癌诊断和治疗领域的重大进步。持续推进预防措施、针对高危人群的靶向筛查以及流行病学监测仍然具有重要意义。

一、研究背景与目的

肝癌是全球重大公共卫生挑战，预计到2040年全球每年新发病例将超过一百万例。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是肝癌的主要组织学类型，约占全部肝癌诊断的90%。已知的HCC危险因素包括慢性乙型和丙型肝炎病毒感染、饮酒、脂肪性肝病（steatotic liver disease, SLD）以及黄曲霉毒素等毒素暴露。近年来，脂肪性肝病的命名体系已发生重要修订：根据2023年多学会德尔菲共识，SLD作为总称，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）取代了既往的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）术语，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）则取代非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。流行病学上，全球呈现截然不同的趋势：部分亚洲国家因成功的乙肝疫苗接种计划而HCC发病率下降，而美国、澳大利亚及欧洲大部分地区的发病率则因非酒精性脂肪性肝病患病率上升而持续增加。肝癌总体生存率较低，部分原因在于多数患者确诊时已处于晚期，仅5%–15%的患者在早期阶段确诊并具备手术切除条件。据Global Cancer Statistics 2022数据，肝癌是全球第六大常见癌症（占新发癌症病例的4.3%），也是癌症相关死亡的第三大原因（占7.8%）。在瑞士，2017–2021年间肝癌占男性新发癌症病例的11.6%、女性3.6%，占男性癌症相关死亡的7.8%、女性2.8%。在此背景下，本研究旨在分析1980至2022年间瑞士苏黎世州肝癌的发病率、死亡率以及1年和5年相对生存率的长期趋势。

二、研究设计与方法概述

研究人员开展了一项基于人群的回顾性分析，数据来源于苏黎世、楚格、沙夫豪森和施维茨州癌症登记处（CRZZSS）以及瑞士联邦统计局（FSO）。研究纳入1980至2022年间在苏黎世州诊断的原发性肝癌病例（ICD-O-3编码C22.0和C22.1），排除出生日期缺失、仅以死亡证明为信息来源或失访的病例。研究采用1976年欧洲标准人口计算年龄标准化发病率和死亡率（每10万人年），使用Joinpoint回归分析（Joinpoint Trend Analysis Software 5.4.0.0版本）评估时间趋势并报告平均年度百分比变化（AAPC）及其95%置信区间。相对生存率采用Ederer II方法估计，并根据国际癌症生存标准进行年龄标准化。统计分析使用R 4.5.2版本完成。肝癌病例按ICD-O-3组织学代码分为五个亚组：HCC、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA）、混合型肝细胞-胆管癌（cHCCiCCA）、其他特定组织学类型及未特定组织学类型。TNM分期分析纳入2003至2022年间的病例。

三、研究结果

3.1 发病率

1980–1999年间，男性年龄标准化肝癌发病率为每10万人年7.4例，女性为2.8例；2016–2022年间相应比率分别为男性8.6例、女性3.7例。整个观察期（1980–2022）内，男性AAPC为?0.1%（95% CI ?0.6%至0.3%），女性为?0.2%（95% CI ?0.9%至0.4%），表明总体发病率基本保持稳定，且各时期男性发病率始终高于女性。Joinpoint回归分析在男性和女性中均识别出两个显著连接点：男性发病率在1999年前显著下降，1999–2002年间显著上升，此后趋于稳定；女性则在2000年前显著下降，2000–2003年间显著上升，其后呈非显著性下降。按年龄分层的分析显示，65岁以下人群在整个研究期间发病率显著上升，男性AAPC为1.2%（95% CI 0.6%–1.9%），女性为2.3%（95% CI 1.3%–3.3%）。发病率在40岁前极低，此后随年龄增长而升高，70岁及以上人群发病率最高。

3.2 死亡率

1980–1999年间，男性年龄标准化肝癌死亡率为每10万人年6.8例，女性为2.0例；2016–2022年间分别为6.0例和2.7例。整个观察期内，男性AAPC为0.7%（95% CI ?0.6%至1.6%），女性为1.4%（95% CI 0.7%–2.1%），提示男性死亡率基本稳定，女性呈轻度上升。Joinpoint回归分析在男性中识别出一个连接点：1983年前显著上升，此后呈下降趋势；女性未检测到连接点，整个研究期间死亡率持续显著上升。与发病率类似，死亡率在40岁前极低，此后迅速升高，75岁及以上年龄组死亡率最高。

3.3 1年和5年相对生存率

年龄标准化1年和5年相对生存率在研究期间显著改善。总体1年相对生存率从1980–1999年的13.8%（95% CI 12.0%–15.9%）提升至2000–2015年的40.0%（95% CI 37.5%–42.5%）和2016–2022年的53.9%（95% CI 50.6%–57.4%）。5年相对生存率从3.5%（95% CI 2.5%–4.8%）提升至16.2%（95% CI 14.3%–18.5%）和25.8%（95% CI 22.5%–29.6%）。男性改善幅度大于女性：男性1年相对生存率从13.0%升至56.0%，5年相对生存率从2.5%升至27.9%；女性1年相对生存率从16.5%升至49.9%，5年相对生存率从6.0%升至21.9%。

四、讨论与结论

本研究发现，1980至2022年间苏黎世州肝癌总体发病率保持稳定，但65岁以下人群发病率显著上升，女性死亡率呈上升趋势，1年和5年相对生存率大幅改善。与瑞士国家癌症流行病学和登记研究所（NICER）数据及欧洲多国研究结果一致，生存改善反映了诊断影像学进步、早期检测率提高、肝移植及局部区域治疗的推广，以及包括索拉非尼（2007年后）和阿替利珠单抗-贝伐珠单抗（2020年后）在内的系统性治疗进展。65岁以下人群发病率上升可能反映了肥胖、糖尿病、吸烟和饮酒等代谢及行为危险因素患病率的变化，以及MASLD和MetALD（代谢功能障碍合并酒精摄入增加的脂肪性肝病）的贡献。女性死亡率上升的具体机制尚不明确，可能涉及诊断分期差异、肿瘤生物学特征、合并肝病、治疗分配或诊疗可及性等多方面因素，但本研究因缺乏个体层面的病因、治疗及合并症数据而无法直接评估。男性发病率高于女性的现象可能与雌激素的保护效应以及女性吸烟和饮酒比例较低有关。研究优势在于观察期长、登记数据质量高以及按性别、年龄和时期的分层分析；局限性包括早期年度病例数较少导致部分亚组估计精度有限、TNM分期缺失比例较高（2003–2022年间58.8%）、ICD-8至ICD-10编码转换可能影响死亡率长期可比性，以及COVID-19大流行对2020–2022年诊疗和登记可能产生的干扰。

研究结论指出，加强一级预防对于应对上述趋势至关重要，包括针对肥胖的公共卫生干预、促进适度饮酒以及扩大乙肝疫苗接种覆盖。针对慢性肝病等高危人群的筛查项目推广将有助于早期诊断和改善治疗结局。过去数十年间肝癌1年和5年相对生存率的稳步提升反映了诊断影像学、早期检测、肝移植、局部区域治疗以及包括分子靶向药物和免疫治疗在内的系统性治疗方面的进展。持续监测全国趋势对于评估预防策略和治疗创新的效果至关重要。