卡利拉嗪治疗5～17岁孤独症谱系障碍相关易激惹的疗效与安全性：一项8周多中心随机双盲安慰剂对照试验

《Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry》：Cariprazine in the Treatment of Pediatric Patients With Irritability Associated With Autism Spectrum Disorder: A Randomized Controlled Trial

　　

目的 评估卡利拉嗪在伴有孤独症谱系障碍（ASD）相关易激惹的儿童青少年中的疗效和安全性。方法 这项为期8周的多中心、随机、双盲、对照试验比较了年龄和体重依赖的灵活剂量卡利拉嗪（0.75–3 mg/day）与安慰剂在5–17岁伴有ASD和易激惹的儿童青少年中的效果。主要疗效终点为第8周照护者评定的异常行为量表–易激惹亚量表（ABC–I）评分较基线的变化。首个关键次要终点为第8周临床医生评定的临床总体印象–变化量表（CGI–C）易激惹应答者比例（“显著改善”或“非常显著改善”）。结果 155例参与者（平均年龄10.6岁，70%为男性参与者）接受了≥1次研究剂量；152例有基线和≥1次基线后ABC–I或CGI–C评分（卡利拉嗪n=74，安慰剂n=78），81%完成治疗期，3.9%因治疗中出现的不良事件（TEAEs）停药。卡利拉嗪组第8周ABC–I改善显著大于安慰剂（最小二乘均数差[95%置信区间（CI）]= -3.7[-6.75，-0.57]，Cohen’s d效应量=0.42，p=0.0205）。第8周卡利拉嗪治疗参与者中CGI–C易激惹应答者比例显著高于安慰剂（68.9% vs. 38.0%，比值比[95% CI]=3.6[1.7，7.8]，p=0.0012）。总体51%参与者发生TEAEs（1.3%发生严重TEAEs）；最常见为嗜睡和头痛。TEAEs、实验室值和生命体征与卡利拉嗪已知成人安全性特征一致。结论 接受卡利拉嗪治疗的ASD儿童青少年易激惹改善显著大于安慰剂。

一、研究背景与意义
ASD（孤独症谱系障碍）以受限、重复模式和社交交流互动持续缺陷为特征；美国8岁儿童约1/31（3.2%）患病。除核心症状外，许多患儿存在临床显著易激惹，一项研究中达61%；Calub et al (2025)报告ASD幼儿ABC–I（异常行为量表–易激惹亚量表）评分较神经典型儿童高3～4倍。易激惹被定义为对脾气控制下降、导致易怒言语或行为爆发的感受状态，ABC–I涵盖攻击、发脾气、自伤和尖叫等。其独立于ASD核心特征，与自伤、关系和日常功能受损、照护者高负担及青少年抑郁症状相关；早期改善与青少年期情绪行为问题较低相关，故早期治疗关键。父母培训可降低ABC–I，药物方面仅阿立哌唑和利培酮获FDA批准治疗儿童青少年ASD相关易激惹，但并非所有患者充分有效，部分因副作用停药，需要替代治疗。卡利拉嗪为D₃偏好D₃/D₂及5-HT_1A受体部分激动剂，对D₃亲和力高于其他抗精神病药；成人已批准双相I障碍、精神分裂症及MDD辅助治疗。小样本开放标签N=25显示6周ABC–I平均降低10.5（11.4）分，但需更大研究。基于此及FDA要求，研究人员开展III期试验，主要假设卡利拉嗪ABC–I降低优于安慰剂。
二、研究设计与总体结论
研究人员开展8周多中心随机双盲安慰剂对照试验，36中心位于美国及波多黎各，纳入5–17岁DSM-5 ASD、K-SADS-PL确认、ABC–I≥18且筛查至基线下降<30%、CGI–S易激惹≥4且无改善者；1:1按年龄体重分层随机，灵活剂量0.75–3 mg/day（<10岁口服液，≥10岁胶囊），主要终点第8周ABC–I变化，关键次要终点为CGI–C应答、PRAS–ASD、CGSQ-SF7。结果显示卡利拉嗪在照护者和临床医生评定易激惹均显著优于安慰剂，安全性与成人已知特征一致；提示其可能成为ASD儿童青少年易激惹潜在治疗选择。
三、主要关键技术方法（≤250字）
多中心随机双盲安慰剂对照III期设计；美国及波多黎各36中心筛查466例，随机161例，安全155例、疗效152例。入组5–17岁DSM-5 ASD，K-SADS-PL确认，ABC–I≥18、CGI–S易激惹≥4。按年龄体重分层1:1随机，卡利拉嗪灵活剂量0.75–3 mg/day，8周治疗及安全随访。主要终点ABC–I变化用MMRM（重复测量混合效应模型）；CGI–C应答用GLMM（广义线性混合模型）；PRAS–ASD用MMRM；CGSQ-SF7用ANCOVA（协方差分析）；固定序列检验控制总I类错误。安全性包括TEAE、实验室、生命体征、ECG、C-SSRS、AIMS/BARS/SAS及FDA关注眼部事件。
四、研究结果
（一）参与者处置与剂量：筛查466例，随机161例（安慰剂81，卡利拉嗪80）；安全人群155例，平均年龄10.6（3.5）岁，69.7%男性，29.7% Black，62.6% White，40.6% Hispanic or Latino；基线ABC–I 30.4（6.4）。疗效人群152例（卡利拉嗪74，安慰剂78）；78.3%（126/161）完成治疗期（卡利拉嗪76.3%，安慰剂80.2%）。卡利拉嗪各年龄组人群水平众数剂量1.5 mg/day；全研究期中位日剂量5–9岁1.18 mg/day、10–12岁1.48 mg/day、13–17岁1.84 mg/day。
（二）疗效：第8周ABC–I较基线改善卡利拉嗪-14.9 vs 安慰剂-11.3，LSMD -3.7[-6.75,-0.57]，p=0.0205，效应量0.42。CGI–C易激惹应答者68.9% vs 38.0%，OR 3.61[1.68,7.78]，p=0.0012。PRAS–ASD降低-18.2 vs -13.4，LSMD -4.7[-9.49,0.01]，p=0.0506，效应量0.33，未达显著。CGSQ-SF7降低-2.1 vs -1.5，LSMD -0.6[-1.20,-0.07]，名义p=0.0274，效应量0.36；因前序PRAS–ASD未显著而仅为名义显著。探索性CGI–S：基线5.0（0.7） vs 5.1（0.7），第8周-1.9 vs -1.3，LSMD -0.6[-0.95,-0.19]，p=0.004，效应量0.54；卡利拉嗪组73% vs 42% CGI–S改善≥2分，59% vs 41%终点评分≤3，50% vs 37%同时满足两项。
（三）安全性：治疗期TEAE 55.3% vs 46.8%，因TEAE停药6.6% vs 1.3%；多数轻中度，每组各1例严重TEAE（卡利拉嗪失眠，安慰剂粪石症，后者唯一严重TEAE）。卡利拉嗪组导致停药TEAE为失眠、头痛、嗜睡2例、疲乏，均随访期缓解；头痛判为无关，其余治疗相关。静坐不能不常见（卡利拉嗪0/76，安慰剂1/79），无其他锥体外系症状或不安报告。最常见TEAE为嗜睡17.1%和头痛10.5%（安慰剂1.3%、6.3%）。无死亡、无FDA关注眼部事件、无临床意义心脏改变；C-SSRS无自杀意念/行为；AIMS、BARS、SAS及实验室平均变化小且无临床意义。体重平均增加2.4 kg vs 1.0 kg，≥7%体重增加31.9% vs 10.1%；年龄性别校正z-score变化0.24 vs 0.10，未示实质增重。代谢参数正常转高比例总体相似，但LDL胆固醇正常转边缘/高卡利拉嗪20.8% vs 安慰剂7.1%；催乳素未升高。总体安全性与成人一致，无新安全信号。
五、讨论总结与研究结论翻译
讨论指出ASD相关易激惹影响儿童及照护者；本试验卡利拉嗪8周在照护者ABC–I和临床医生CGI–C均显著改善，约三分之二（67.2%）临床医生评为显著/非常显著改善，达到改善的odds为安慰剂3倍以上。照护者负担常见，CGSQ-SF7从基线7.3降至第8周5.2，虽因层级检验前序终点未过而未达统计显著，但高负担阈值≥7.0，该下降可能对照护者有临床意义。焦虑亦改善但组间差异未显著（p=0.051）；原文提出可能受研究时长、未按基线焦虑严重度分析、研究把握度针对易激惹而非PRAS–ASD、以及儿童青少年焦虑评估报告者差异影响。安全性与此前成人和儿童研究一致；完成率76.3%，因TEAE停药6.6%，与成人相当；未报告卡利拉嗪静坐不能，嗜睡头痛多轻中度。与阿立哌唑、利培酮比较：体重增加相似（本研究2.4 kg vs 安慰剂1.0 kg；既往阿立哌唑1.6 kg vs 0.4 kg，利培酮2.7 kg vs 0.8 kg），停药率10%、0%、6.6%但非头对头比较需谨慎；卡利拉嗪ABC–I改善-14.9分与旧研究-12.4至-14.9分可比，表面较低可能受本试验更强安慰剂反应及年代影响。局限：8周无法确定长期疗效安全性；排除当前自杀风险和IQ<25重度智力障碍；种族代表性不足；仅3例近期阿立哌唑、无近期利培酮；K-SADS-PL不能排除误诊；非药物干预未纳入。优势：严格随机双盲安慰剂对照、年龄体重灵活剂量、固定序列控制总I类错误。研究结论翻译：总之，接受卡利拉嗪治疗的ASD儿童青少年在照护者和临床医生评定量表上的易激惹较安慰剂显著改善；卡利拉嗪安全性与既往成人和儿童研究一致。从临床角度看，这些结果提示卡利拉嗪可能成为治疗ASD儿童青少年易激惹的潜在选择。