《International Journal of Nursing Sciences》：Delirium burden and long-term cognitive outcomes in ICU: A systematic review and meta-analysis stratified by follow-up time
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目的：该研究旨在综合危重症期间谵妄负担与成人ICU幸存者长期认知结局相关性的证据，并评估该关联是否随随访时间不同而变化。方法：研究人员检索了10个英文和中文数据库，检索时限为建库至2026年9月2日。纳入研究为入住ICU的成人，评估ICU住院期间或指数住院（i
目的：该研究旨在综合危重症期间谵妄负担与成人ICU幸存者长期认知结局相关性的证据，并评估该关联是否随随访时间不同而变化。方法：研究人员检索了10个英文和中文数据库，检索时限为建库至2026年9月2日。纳入研究为入住ICU的成人，评估ICU住院期间或指数住院（index hospitalization）期间的谵妄负担（持续时间或持续性），并在出院至少3个月后评估认知。可表达为相关系数的估计值采用限制性最大似然（restricted maximum likelihood, REML）随机效应模型合并，并使用Knapp-Hartung校正（KNHA）；其余研究单独报告或进行叙述性综合。采用预后研究质量评价工具（Quality in Prognosis Studies, QUIPS）评估偏倚风险，采用推荐分级的评估、制定与评价（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE）评估证据确定性。结果：纳入10项队列研究，其中5项进入主要Meta分析（n = 732）。较高的谵妄负担与较差的长期认知相关（合并 r = ?0.170，95 %CI：?0.311，?0.022；P = 0.034），但95%预测区间跨越零（?0.356至0.030）。探索性随访亚组（>3–12个月和>12个月）均无统计学显著性。排除两项样条模型衍生估计后，该关联不再具有统计学显著性（P = 0.137）。在未合并研究中，一个队列显示持续性谵妄（≥14天）而非非持续性谵妄与12个月认知障碍独立相关；谵妄持续时间在脓毒症队列中与认知障碍相关，但在创伤队列中无独立关联。7项研究具有高偏倚风险，主要由于失访；证据确定性极低。结论：较高的谵妄负担与ICU幸存者较差的长期认知结局相关，但证据为极低确定性，且并非对所有敏感性分析稳健。出院时记录谵妄持续时间和病程可能有助于为认知随访计划提供信息，但该用途需前瞻性评估。已知什么？●谵妄在危重症成人中常见，并与出院后认知障碍相关。●既往综合研究大多将谵妄作为有/无事件分析，因此累积谵妄负担在长期认知中的作用仍不清楚。新发现什么？●在10项队列研究中，5项合并研究（732例ICU幸存者）显示较高谵妄负担与出院至少3个月后较差认知相关，但确定性极低；未合并研究结果不一，其中一个队列持续性谵妄与认知障碍相关，一个脓毒症队列每增加1个谵妄日存在类似关联，而一个创伤队列中谵妄持续时间无独立关联。●该关联并非在所有敏感性分析中均保持统计学显著，探索性随访亚组无法确定该关联是否随时间变化。●出院时记录谵妄负担可能为ICU幸存者认知随访计划提供信息。
研究背景：谵妄（delirium）是危重症成人急性脑功能障碍的常见表现，以注意和认知的急性、波动性紊乱为特征，临床指南推荐使用重症监护病房意识模糊评估法（Confusion Assessment Method for the ICU, CAM-ICU）等经验证工具进行常规监测。随着危重症生存率提高，重症后综合征（post-intensive care syndrome, PICS）成为重要临床和公共卫生问题，其中认知障碍是最致残的组成部分，常持续至出院后，并影响重返工作、用药管理、社会参与和家庭功能。既往住院人群研究显示谵妄与后续认知下降相关；2015年一项纳入42项研究的系统评价发现，ICU谵妄按有/无二元定义与院内死亡、机械通气延长及ICU和住院时间延长相关，并注意到其与出院后认知障碍的关联，但该评价将谵妄作为二元暴露，未使用分级或累积的谵妄负担定量合并认知结局。ICU队列在病例构成、病情严重度、谵妄判定和随访时长方面存在异质性；既往研究多将谵妄视为有/无事件，忽略短暂孤立发作与持续、复发或持续性谵妄之间的临床差异。基于持续时间的负担指标可能更好反映累积急性脑功能障碍，并可能比简单二元分类对预后和生存者规划更有信息。现有ICU队列随访从数月到一年以上不等，认知工具包括神经心理测验和自报认知问题，阻碍了定量合并；据研究人员所知，尚无既往系统评价定量合并分级谵妄负担与出院后长期认知结局的相关型效应估计，并按随访窗口考察。重要ICU队列显示更长或更持续谵妄与更差长期认知相关，但研究结果并不完全一致，例如一个大型队列中仅持续性谵妄而非较短谵妄与ICU后1年认知障碍独立相关。因此，谵妄负担应理解为分级累积暴露还是简单二元事件、其与出院后认知结局的关联在不同ICU幸存者队列和随访窗口中是否一致，仍不清楚；该研究据此从负担视角综合证据并考察关联的一致性和时间模式。
研究人员开展了系统评价与Meta分析，遵循PRISMA 2020声明和观察性研究Meta分析建议，方案前瞻性注册于PROSPERO（CRD420261284709）。研究采用人群、暴露、对照和结局（PECO）框架，纳入成人ICU幸存者，要求谵妄负担在ICU期间或指数住院期间评估，认知在出院至少3个月后评估；谵妄负担定义为基于持续时间、持续性或其他累积暴露的指标，而非简单有/无比较或单一分类状态。观察性队列和病例对照研究符合条件；会议摘要、综述、社论及未将谵妄负担作为暴露的干预研究被排除；同一队列多篇报告纳入最完整同行评议报告；无可提取或可转换至共同相关尺度效应量的符合条件研究保留作叙述性综合但不进入定量合并。最终纳入10项队列研究，5项（n = 732）进入主要定量合并，2项报告二分类认知结局并单独报告，3项进行叙述性综合。研究结论为：较高谵妄负担与ICU幸存者较差长期认知结局相关，但证据确定性极低，且并非所有敏感性分析均稳健；出院时记录谵妄持续时间和病程可能有助于认知随访计划，但需前瞻性评估。其意义在于从累积负担视角提示ICU谵妄与长期认知的关联，同时强调现有证据不能确立因果效应或优于二元谵妄分类，未来需预设负担指标和统一认知终点的更大研究。
关键技术方法（不超过250字）：研究人员检索PubMed、Embase、Scopus、Web of Science、Cochrane CENTRAL、CNKI、Wanfang Data、VIP、SinoMed/CBM和CINAHL Complete共10个数据库（建库至2026年9月2日），按PECO框架纳入成人ICU幸存者，以ICU住院或指数住院期间基于持续时间、持续性或累积暴露的谵妄负担为暴露，出院至少3个月评估认知；两名研究者独立筛选、提取资料，采用QUIPS评估偏倚风险、GRADE评估证据确定性；可表达为相关系数的研究经Fisher z转换后用REML随机效应模型合并并采用KNHA校正，辅以留一法、亚组、Meta回归和敏感性分析。合并队列来源包括Girard 2010、van den Boogaard 2012、Pandharipande 2013、Denke 2018和Collet 2021（n = 732）；Haddad 2020与Pandharipande 2013为同一母队列。
研究结果：
研究选择：研究人员去除7,936条重复记录后筛选8,583条唯一记录，标题和摘要阶段排除8,341条，余242篇报告进行全文资格评估，按标准排除232篇，最终10项研究符合纳入标准，每项由单篇报告代表；5项（N = 732）贡献相关系数效应量进入主要分析，2项报告二分类认知结局单独报告，3项叙述性综合；前向引文检索发现1,892篇未筛选引用报告，均不符合标准。由此得出最终纳入10项队列研究。
研究特征：5项合并研究为Girard 2010、van den Boogaard 2012、Pandharipande 2013、Denke 2018和Collet 2021，共732例；均以谵妄持续时间为负担指标，主要使用CAM-ICU评估，其中1项也使用重症监护谵妄筛查清单（Intensive Care Delirium Screening Checklist, ICDSC）；Haddad 2020与Pandharipande 2013为同一队列，Ferguson et al.因将谵妄分类为分类状态未按这些标准纳入；4项合并研究使用神经心理工具评估认知，1项使用自报问卷。由此明确合并队列的暴露和结局测量特征。
偏倚风险：采用QUIPS六个域评估；5项定量合并研究中结局测量总体可接受，但失访和残余混杂是常见问题，若干队列失访较多，基线认知、教育、社会经济背景或镇静暴露未统一测量或校正；另5项研究呈现相似模式，失访是最常见高偏倚风险来源；7项研究具有高偏倚风险。由此提示证据受失访和残余混杂限制。
主要Meta分析：随机效应模型显示较高谵妄负担与较差长期认知相关（r = ?0.17，95 %CI：?0.31，?0.02；P = 0.034）；I
2点估计为21.2%（τ
2 = 0.0023），但因仅5项研究而不精确；95%预测区间较宽并跨越零（?0.356至0.030），提示未来同类研究可能呈零关联甚至反向关联；固定效应模型点估计相似（r = ?0.156，95 %CI：?0.227，?0.084；P < 0.001），但采用正态理论推断而非KNHA，置信区间更窄；该关联证据确定性评为极低。由此得出主要合并关联存在但不确定。
亚组和敏感性分析：留一法在所有5个模型中保持合并关联方向，移除Pandharipande 2013或Collet 2021时合并估计变化最大；最大DFBETAS值（Pandharipande 2013，0.99）低于1.0阈值，5项研究均位于径向图95%置信界内；Egger检验（t = ?2.81，P = 0.067）和剪补法（填入2项研究；校正后r = ?0.135，95 %CI：?0.214，?0.054）把握度很低，不能确立或排除发表偏倚。无合并研究随访≤3个月；>3–12个月（k = 3；r = ?0.123，95 %CI：?0.297，0.058；P = 0.099）和>12个月（k = 2；r = ?0.321，95 %CI：?0.987，0.950；P = 0.301）均无统计学显著性；随访月份Meta回归无统计学显著关联（β = ?0.011/月；P = 0.080），且随访窗口与效应推导方法重合。以Haddad 2020替代Pandharipande 2013（k = 5；r = ?0.171，95 %CI：?0.324，?0.009；P = 0.043）、排除Spearman衍生估计Denke 2018（k = 4；r = ?0.145，95 %CI：?0.259，?0.027；P = 0.030）及采用残差自由度n ? p ? 1（r = ?0.174至?0.168，均有统计学显著性）时估计基本不变；排除自报研究van den Boogaard 2012（k = 4；r = ?0.179，95 %CI：?0.417，0.082；P = 0.117）或排除两项样条衍生估计Girard 2010和Pandharipande 2013（k = 3；r = ?0.198，95 %CI：?0.506，0.155；P = 0.137）后区间包含零。由此提示关联并非所有敏感性分析均稳健。
未合并证据：两项研究报告二分类认知结局的比值比（odds ratio, OR）并单独呈现；大型荷兰多中心队列按ICU和病房期间谵妄天数分为持续性谵妄（≥14天）、非持续性谵妄（<14天）和无谵妄，与无谵妄相比，持续性谵妄与12个月认知障碍相关（校正OR = 3.90，95 %CI：1.31，11.63），非持续性谵妄无独立关联（校正OR = 1.24，95 %CI：0.80，1.93）；创伤ICU队列中，多变量校正后谵妄持续时间与12个月神经心理障碍无独立关联（OR = 0.93/天，95 %CI：0.67–1.30），并可能与BRAIN-ICU/MIND-ICU队列重叠。三项研究叙述性综合：巴西未选择ICU幸存者队列在出院平均11个月时长期认知障碍患病率高，但谵妄持续时间仅报告非显著P值且无效应估计；多中心早期亚综合征谵妄研究使用ICDSC，描述3个月时短暂认知下降并在6个月部分恢复；中国脓毒症幸存者队列报告每增加1个谵妄日与二分类认知障碍相关（校正OR = 1.314，95 %CI：1.002，1.724），认知在出院后3、12和24个月评估；BRAIN-ICU队列会议摘要按标准排除。总体未合并研究结果不一，且不能与合并估计置于共同尺度。
讨论部分总结：该综述发现ICU幸存者谵妄天数越多，出院后数月至数年认知越差，但证据确定性极低。现行指南推荐使用CAM-ICU或ICDSC等经验证工具常规筛查，并通过较轻镇静和非药物措施预防或缩短谵妄，而多数研究仅将谵妄分析为有/无。转科记录中谵妄可能仅以“是/否”出现，使单次CAM-ICU阳性和两周持续性谵妄在病房团队及后续临床医生看来可能相同。谵妄负担可从ICU护士已记录的评估中计数；若CAM-ICU或ICDSC结果在整个ICU期间有记录，可从现有记录总结谵妄天数及谵妄是否缓解、复发或转科时仍存在，但需将漏评和深镇静等无法评估时段与阴性评估区分。在单元层面，将谵妄天数与镇静中断、唤醒和呼吸试验配对、早期活动、睡眠促进及ABCDEF集束化管理等记录并列追踪，可显示谵妄持续多久而非仅是否检出；谵妄天数本身不能显示这些措施是否实施或有效。ICU转科时护理交接和出院摘要可记录所用工具、谵妄天数及谵妄是否仍存在，为病房护士和后续临床医生提供比“是/否”标签更完整的谵妄病程以指导持续评估。出院前可告知患者和家庭记忆与注意问题可能在家中显现；首次随访接触时，可通过电话或ICU后门诊对记录有迁延或持续性谵妄的幸存者考虑使用适合环境的简短认知评估，并在发现问题时转诊。该综述未比较负担与简单有/无谵妄分类，因此不能显示负担对后续认知的预测优于二元分类；上述步骤源于研究发现但尚未检验，数据未定义负担阈值或筛查时点，也未显示更密切随访可改善认知。尽管合并关联有统计学显著性，但仅基于5项研究且预测区间跨越零；研究在临床上有重要差异：纳入内科、内外科、混合和急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）人群；4项研究用神经心理测验、1项用自报问卷评估认知；随访6至50个月；2项直接报告相关，3项需转换回归估计。仅5项研究时统计异质性估计不精确，临床和方法学差异要求谨慎解释合并关联。另5项纳入研究因报告二分类认知结局的OR、将谵妄描述为轨迹或仅报告P值而无法合并，结果不一：持续性谵妄≥14天而非较短谵妄与12个月认知障碍相关；脓毒症幸存者每增加1个谵妄日与认知障碍相关，但置信下限接近1；创伤队列中谵妄持续时间无独立关联；早期亚综合征谵妄后3个月下降并于6个月部分恢复；未选择队列报告认知障碍常见但谵妄持续时间仅非显著P值。实践中，该单队列发现可能支持对迁延性谵妄患者更密切认知随访，但未确立阈值或转诊规则。未来队列应预设谵妄天数和病程定义，区分阴性评估与无法评估时段，在至12个月及以后标准化时点测量认知，并校正病前认知和失访；将谵妄天数与认知关联以连续估计及置信区间报告以便未来合并；随后需护理干预和实施研究检验缩短ICU谵妄或利用谵妄负担决定认知随访对象是否改善出院后认知。留一法分析中移除任一研究未改变关联方向，但移除自报研究或排除两项样条衍生估计时置信区间包含零；两种分析点估计方向相同，剩余3或4项研究且样条回归转相关存在不确定性，提示统计证据并非所有敏感性分析稳健，而非关联不存在。其他分析均为探索性，估计均为负值；随访亚组仅含2或3项研究且效应估计来源不同，无法显示关联随时间增强或减弱，也不能确定出院后认知筛查的特定时点；5项研究无法可靠评估发表偏倚。其他局限包括病前认知、衰弱、教育和镇静暴露未统一校正，残余混杂可能存在；若干队列失访可能留下更健康幸存者；一个创伤队列可能与BRAIN-ICU/MIND-ICU队列重叠；未联系作者获取缺失数据；证据确定性极低。
研究结论翻译：在5项合并研究中，较高ICU谵妄负担与较差的出院后认知结局相关，但合并估计幅度不大，其预测区间跨越零，且并非所有敏感性分析均保留统计学显著性。在这些限制内，记录ICU出院时谵妄天数和病程，并告知幸存者及家庭可能出现的认知问题，可能有助于识别需要认知随访的幸存者；该做法是否改善结局以及应使用何种负担阈值，尚需前瞻性检验。研究结果不能确立因果效应或优于二元谵妄分类，仍需采用预设负担指标和统一认知终点的大型研究。
