《International Journal of Pharmaceutics》：Cytosol-hydrogelled
Chlorella enabling intestinal-targeted budesonide delivery for ulcerative colitis treatment
编辑推荐：
•细胞质水凝胶化微藻可实现布地奈德的肠内持续释放。•CP47蛋白能捕获布地奈德，并在酸性胃环境中限制其释放。•这种细胞质水凝胶配方能够在小鼠模型中缓解急性结肠炎。引言基于聚合物的表面涂层技术被广泛用于制造肠内和缓释口服药物制剂。然而，由于机械应力或胃肠道（GI）运动导致的涂层层破
- •
细胞质水凝胶化微藻可实现布地奈德的肠内持续释放。
- •
CP47蛋白能捕获布地奈德，并在酸性胃环境中限制其释放。
- •
这种细胞质水凝胶配方能够在小鼠模型中缓解急性结肠炎。
引言
基于聚合物的表面涂层技术被广泛用于制造肠内和缓释口服药物制剂。然而，由于机械应力或胃肠道（GI）运动导致的涂层层破裂可能无法完全防止药物的非预期释放，从而增加了剂量泄漏和治疗失败的风险（Krajacic和Tucker，2003年）。此外，传统的涂层技术涉及复杂的多步骤操作，如流化床涂层和固化，这些操作需要专用设备。这些缺点导致生产周期长和制造成本高（Foppoli等人，2020年；Nguyen等人，2020年）。替代的表面改性方法，包括逐层组装和聚合物壳的化学交联，也存在多个缺点：可扩展性有限、批次间产品质量不一致，以及残留交联剂和聚电解质可能产生的毒性（Lu等人，2026年；Zhang等人，2023年）。因此，迫切需要新型的无涂层口服递送系统，既能阻止药物在胃中的释放，又能实现肠道内的持续释放，以克服传统涂层制剂的局限性。
作为单细胞绿藻的一个属，小球藻被广泛用作安全、营养丰富的食品和膳食补充剂。小球藻具有较高的表面积与体积比和中孔结构。由于其致密的纤维细胞壁，小球藻在人体消化道中不易降解；因此，除非在使用前对细胞进行机械破坏，否则其细胞内蛋白质的生物利用度有限（Van De Walle等人，2025年；Davies，1971年）。这些固有的优势使小球藻成为药物递送载体的天然候选者（Qiao等人，2020年；Gong等人，2022年）。然而，现有的基于小球藻的递送系统主要依赖于表面功能化来构建肠内涂层并实现药物持续释放（Schmidt等人，2010年；Wu等人，2023年）。因此，开发简单、可扩展且无涂层的方法对于推动小球藻递送载体的工业化至关重要。
血浆蛋白结合强烈影响药物分子的分布和生物活性。与蛋白结合的药物通常无法穿过生物膜，因此无法引发药理反应；只有未结合的部分才具有生物活性（Schmidt等人，2010年）。药物与血浆蛋白（主要是白蛋白和α-1-酸糖蛋白）之间的这种可逆相互作用降低了药物穿过生物屏障的扩散，并通过作为循环储存库延长了这些药物的消除半衰期（Garcia-Encinas等人，2025年）。同样，口服后，蛋白结合或捕获可以延迟可溶性药物分子的释放，从而调节肠道吸收。微藻已成为蛋白质的有效来源，例如球形小球藻（CP）和普通小球藻，其蛋白质占干生物量的50-70%（Wu等人，2023年；Garcia-Encinas等人，2025年）。微藻蛋白质在食品工业中具有乳化、持水和凝胶形成的特性；然而，它们结合或捕获治疗性化合物的能力尚未得到充分探索。
布地奈德（BUD）是一种第二代皮质类固醇，水溶性较差，通过与糖皮质激素受体的高亲和力结合在胃肠道中发挥强大的局部抗炎作用，广泛用于治疗炎症性肠病（IBD）（Edsbacker和Andersson，2004年）。直肠布地奈德泡沫可以在一定程度上提高局部浓度，同时最小化全身暴露，但其治疗效果主要局限于直肠和远端结肠（Kruis等人，2022年；Date等人，2018年；Hanauer等人，1998年）。Cortiment?是一种专有的口服布地奈德片剂，采用MMX?多基质结肠递送技术延长药物在整个结肠的释放时间（Nardelli等人，2017年），而外层pH依赖性涂层则防止药物在上部胃肠道过早释放（Fiorino等人，2010年）。尽管Cortiment?已被批准用于影响结肠和直肠的轻度至中度溃疡性结肠炎（UC）（Boyapati等人，2016年；Lichtenstein，2016年；Rubin等人，2017年），但据报道药物释放不完全，这可能限制了治疗效果（Miehlke等人，2018年）。
在这项研究中，我们开发了一种无涂层的口服递送系统，基于CP微载体，并结合了一种热敏原位凝胶形成配方，称为BUD-gel@CP（图1）。我们确定了叶绿素蛋白47（CP47），它是CP叶绿素中光系统II内天线系统的核心成分（Brown等人，1984年；Barber等人，2000年），作为代表性的布地奈德结合蛋白。在酸性条件下，CP蛋白会发生pH诱导的表面电荷反转，从而促进蛋白质聚集并物理捕获布地奈德，防止药物过早释放。相反，在中性条件下，CP蛋白聚集体会可逆地分散，CP47则作为结合库，使布地奈德在肠道中逐渐和持续释放。这一特性避免了无涂层CP中的布地奈德在胃中的释放。此外，还将该配方中加入了两种FDA批准的口服辅料Labrasol?和Soluplus?。Labrasol?提高了布地奈德的溶解度，从而便于将其有效装载到CP中。同时，Soluplus?促进了CP内核中热敏水凝胶的形成，延长了药物在CP中的保留时间，并维持了肠道中的药物释放。口服后，BUD-gel@CP在肠道中表现出有效的持续释放。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型中，BUD-gel@CP显著恢复了结肠长度，减少了脾肿大，抑制了结肠炎引起的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的上调，并促进了组织修复。总体而言，这种基于细胞质水凝胶的小球藻口服平台为无涂层肠道药物递送提供了一种简便且有前景的策略。
章节摘录
材料
CP由中国青岛的Kangyuan Microalgae Biotechnology Co., Ltd.提供。布地奈德（BUD）、吐温80（Tween 80）、醋酸氨和冰醋酸购自中国上海的Aladdin Biochemical Technology Co., Ltd。氢氧化钠（NaOH）和盐酸（HCl）由上海的Macklin Biochemical Co., Ltd.提供。磷酸盐缓冲盐水（PBS）购自北京Solarbio Science & Technology Co., Ltd。DSS则来自上海的Yeasen Biotechnology Co., Ltd。
冻干的小球藻是一种有前途的口服药物载体，适用于肠道保留
天然小球藻的高水分含量限制了其对药物溶液的吸附能力；因此，采用冻干技术充分利用了其中孔结构并最大化了药物装载量。冻干后，CP的重量从8.15±0.05克下降到2.61±0.02克，表明CP的水分含量达到了68%（图S1）。Barrett–Joyner–Halenda（BJH）孔径分布分析显示平均孔径为7.35纳米，孔径范围从2纳米到50纳米（图S2）
结论
我们对基于CP的布地奈德递送的研究代表了一种无需表面涂层或改性的新型缓释肠内制剂制备方法。布地奈德负载的细胞质水凝胶化CP递送系统（BUD-gel@CP）是通过简单且可扩展的制造过程制备的，其中Labrasol?用作布地奈德的溶解剂，Soluplus?用于生成热敏原位凝胶。我们还确定了CP的天然蛋白，包括CP47，这些蛋白促进了
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：刘向瑞拥有授权给浙江大学长江三角洲创新中心的专利#ZL202511505474.6。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能影响本文工作报告的财务利益或个人关系。
本工作得到了中国国家自然科学基金（编号21975218）的支持。我们感谢浙江大学化学工程国家重点实验室的Na Zheng在场发射扫描电子显微镜技术方面的协助，也感谢浙江大学无机非金属材料研究所的Lucheng Cai在比表面积和孔分析方面的技术支持。在准备这项工作时，作者使用了
Kaijie Qian|Hongda Chen|Hao Bai|Dongming Liu|Min Zhou|Tianhua Zhou|Xiangrui Liu
