环糊精基金属有机框架中药物负载、主客体相互作用与释放的机制研究：综述性评论

《International Journal of Pharmaceutics》：Mechanistic insights into drug loading, host–guest interactions, and release in cyclodextrin-based metal–organic frameworks: a critical review

　　

•载药量取决于孔隙可及性、几何结构和加工过程。
•客体占据率取决于载药水平和可及的骨架位点。
•主客体稳定化源于协同相互作用，而非单一相互作用。
•药物释放往往将骨架解离与客体重新物种化耦合在一起。
•当实验与模拟结果趋同时，机理结论最为可靠。

引言
尽管治疗领域取得了重大进展，许多药物仍面临毒性、脱靶效应、生理降解和溶解性差等限制。药物载体可以通过保护不稳定分子、调节全身暴露量和改善靶向组织递送来帮助解决这些问题（Austria 等人，2025 年，Li 等人，2025b 年，López-Estévez 等人，2024 年，Sabit 等人，2025 年，Zeng 等人，2026 年）。在此背景下，金属有机框架（MOFs）具有吸引力，因为它们的高孔隙率和可调的孔化学允许大量的客体摄取，并提供了几种影响载药和释放的方法（Abánades Lázaro 和 Forgan，2019 年，Cai 等人，2022 年，He 等人，2021 年，Meng 等人，2024 年，Yao 等人，2020 年）。MIL-101(Cr) 展示了这些功能对骨架结构的敏感性，其中醋酸处理扩大了可及孔隙，并增加了布洛芬和 5-氟尿嘧啶的载药量和释放速率（Pederneira 等人，2024 年）。
基于环糊精的 MOFs (CD-MOFs) 通过将骨架生成的孔隙与环糊精已建立的主客体化学相结合，增加了另一层级的分子组织。α-, β- 和 γ-环糊精分别包含六、七和八个葡萄糖吡喃单元，具有相对疏水的内部空腔和亲水的外表面（Dégoutin 等人，2026 年，Hamedi 等人，2022 年，Kankva 等人，2025 年，Roy 和 Stoddart，2021 年）。这种结构对于水溶性差的客体特别有用，并实现了高载药量、改变的溶解行为和变化的药代动力学性能。报告的例子包括高载量的缬沙坦及其改善的溶解度和生物利用度（Zhang 等人，2019 年），以及 β-CD-MOF 中大量橙皮苷载药并延长释放（Li 等人，2021 年）。
先前的综述已从互补的角度确立了 CD-MOFs 的药学范围。Dummert 等人（2022 年）广泛调查了 CD-MOFs 及其衍生物。Si 等人（2024 年）从制备和载药方法到结构 - 性能关系、药物释放和治疗应用组织了该领域。N. Yang 及其同事（2024 年）强调了制备策略以及受控、靶向和刺激响应递送，而随后的综述则讨论了生物医学框架设计和功能化（Bello 等人，2025b 年），药学合成和未来方向（Edisan 和 Mutlu-A?ardan，2026 年），以及特别是对于 γ-CD-MOFs，合成、活化、尺寸/形貌控制、包封策略、计算方法、合成后修饰、安全性和新兴应用（Ashri，2026 年）。
在这一背景下，本综述的独特问题并非 CD-MOFs 是否能载药和释放，而是现有证据在多大程度上支持特定的分子机理。因此，我们围绕四个相互关联的任务组织文献：客体是否能进入可及的孔网络；它驻留在哪里以及占据率如何随载药和处理而变化；哪些主客体相互作用稳定了这些状态；以及释放是否反映了通过持久载体的传输、骨架转化或溶解，还是释放后的溶液态过程。这种针对具体论点的视角适用于原生 α-, β- 和 γ-CD-MOFs，而改性、复合和 MOF 衍生物系统则在其传输或稳定性行为与母体结晶骨架不等价时单独处理。
因此，本综述在面向应用的文献基础上增加了证据加权的机理综合。它区分了直接或近直接定位和结构观察与正交的间接支持和计算推断；比较了不等价的客体微环境，而不是将环糊精空腔视为单一的通用位点；将孔径可及性、优先占据、相互作用化学、加工历史和载体转化整合到一个结构 - 占据 - 传输框架中；并将受限或扩散相关的释放与快速骨架溶解、环糊精介导的增溶以及释放后的络合、聚集或重结晶分开。最终目标是确定哪些机理结论是稳健的，哪些仍然是模型或配方依赖的，以及需要什么证据才能使 CD-MOF 药物递送行为更具可预测性。

计算方法特别有价值，因为其中许多关系无法仅从整体载药或释放测量中解决（Ashri，2026 年，Ohshima 等人，2026 年，Xu 等人，2026 年）。对接可以提出可及的结合位点、取向和可能的非共价接触，但简化的评分函数以及对溶剂化和骨架柔性的有限处理使其主要成为假设生成工具（Chen 等人，2021a 年，Hengphasatporn 等人，2026 年）。DFT 可以探测局部相互作用能、氢键、静电作用和电荷重分布（Formalik 等人，2024 年，Guan 等人，2025 年，Salahshoori 等人，2024 年），而 MD 提供关于水合、骨架运动、客体迁移性、扩散和相互作用持久性的时间依赖信息（Akbari 和 Moosavi Baigi，2026 年，Demir 等人，2023 年，Omidi 等人，2025 年）。GCMC 特别适合吸附、孔隙填充和对不同骨架区域的优先占据（Li 等人，2025c 年，Liu 等人，2022a 年）。
这些方法相辅相成，而非相互取代。对接评分、DFT 相互作用能、GCMC 衍生的吸附描述符和 MD 或自由能估计回答了不同的问题，不应被视为相同热力学量的不同表达。优先位点或占据序列的定性匹配也不应被视为载药量的定量验证：预测量可能强烈依赖于如何施加客体化学势或逸度，是否显式或隐式表示载药溶剂，以及如何处理骨架柔性、客体物种和有限颗粒处理。这种区分对于大型柔性药物、强溶剂化系统和在释放介质中膨胀、重排或降解的骨架尤为重要（Ashri，2026 年，Formalik 等人，2024 年，Hua 等人，2026 年，Ohshima 等人，2026 年，Omidi 等人，2025 年）。因此，当计算预测与独立的实验证据趋同时，机理分配最具说服力。
因此，本综述解决了三个相互关联的问题：药物在 CD-MOFs 中优先驻留在哪里，哪些相互作用稳定了这些状态，以及定位和相互作用化学如何影响释放。通过整合分子建模与结构、光谱、载药和释放证据，综述旨在识别反复出现的机理模式，区分得到良好支持的结论与模型依赖的解释，并定义更可靠的 CD-MOF 药物递送系统的设计原则。

章节摘要
文献识别与范围边界
本综述被设计为批判性叙事综合，而非系统综述或荟萃分析。文献识别是迭代的，并通过 2026 年 9 月 2 日使用 PubMed、出版商平台、基于 DOI 和标题的搜索、最近的综述文章以及向前和向后引用跟踪进行了交叉检查。定向搜索结合了与环糊精金属有机框架相关的术语（包括"CD-MOF"，"cyclodextrin metal–organic framework"，"α-CD-MOF"，"β-CD-MOF"。

环糊精基金属有机框架的结构、通道与空腔
环糊精是环状 α-1,4-连接的葡萄糖吡喃宿主，分别包含六、七或八个葡萄糖单元（分别为 α-, β- 和 γ-CD）。如图 1 所示，环大小决定了固有的分子 CD 空腔，而 CD-MOF 的孔口和笼子则是晶体堆积和金属离子连接的涌现特征。对于母体 CD，代表性的内部空腔直径约为 α-CD 4.7–5.3 ?，β-CD 6.0–6.5 ?，γ-CD 7.5–8.3 ?（Spiridon 和 Anghel，

CD-MOF 中的药物优选位置与孔隙占据率：比较性机理证据
CD-MOF 中的客体优选位置并非仅由空腔大小决定。在现有的计算和实验证据中，位点偏好反映了分子尺寸、三维形状、极性、疏水性、骨架可及性、载药水平和制备路线的综合影响（Dummert 等人，2022 年，Ohashi 等人，2025b 年）。在 γ-CD-MOF-1 中，最常被讨论的环境是由成对 γ-CD 单元形成的相对疏水区域和

环糊精基金属有机框架中的药物 - 骨架相互作用网络
CD-MOF 中的药物保留很少由单一相互作用解释。氢键、疏水和范德华接触、静电或离子 - 偶极相互作用、空间位阻限制和阳离子相关接触都可能在同一主客体环境中起作用。然而，对于可电离客体，相互作用类别本身取决于化学物种：中性极性基团接近 K? 并不等同于去质子化和反离子交换后形成的阴离子客体。

环糊精基金属有机框架的药物释放
CD-MOF 的释放最好被理解为一系列耦合事件，而不是来自静态多孔储库的扩散。根据配方不同，溶剂渗透可能会削弱金属 - 环糊精或药物 - 骨架接触，诱导晶格重排或溶解，允许通过受限路径扩散，并使释放的客体成为环糊精复合物、分子分散物种、聚集体或类纳米簇组装体。这些过程之间的平衡

本批判性综述及证据基础的局限性
本批判性综述在综述设计和证据基础层面均存在局限性。文献搜索是叙事性和迭代的，而非基于预注册的系统综述方案。尽管覆盖范围截至 2026 年 9 月 2 日进行了交叉检查，但不应将本文视为所有 CD-MOF 药物递送发表的详尽普查。包封率、载药容量、药物含量/载荷、载药效率和洗涤后保留率的定义各不相同

结论
环糊精基金属有机框架通过结合固有的环糊精空腔、堆积生成的通道和框架级笼子，提供了几种不等价的客体环境。在回顾的研究中，没有单一描述符足以预测载药或定位。分子尺寸和形状、极性、疏水性、孔隙可及性、载药水平和加工历史共同作用。成对或二聚体环糊精区域反复作为低载药位点出现，而 CRediT 作者贡献声明

CRediT 作者贡献声明
Kosar Rabbani：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，调查，数据整理。Saeed Dehghanpour：写作 – 审阅与编辑，监督，项目管理，方法论，概念化。Mina Ghiasi：写作 – 初稿，可视化，调查，数据整理。

资助
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。

利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能会影响本论文中报告的工作。

致谢
作者衷心感谢 Alzahra 大学研究委员会的支持。

生成式 AI 及 AI 辅助技术在稿件准备过程中的声明
在本工作准备期间，作者使用 OpenAI ChatGPT 改进了语言、可读性、组织和一致性。使用此工具/服务后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。

Kosar Rabbani|Saeed Dehghanpour|Mina Ghiasi