《International Journal of Pharmaceutics》：Poly(vinyl alcohol) dissolving microneedles for transdermal semaglutide delivery and anti-obesity therapy in rats
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摘要司美格鲁肽是一种有效的抗肥胖肽类药物，但反复皮下注射可能降低其对长期治疗的依从性。我们通过顺序真空辅助模塑和室温干燥制备了负载司美格鲁肽的聚乙烯醇（PVA）溶蚀性微针（Sema-MNs）。15 × 15阵列的Cy5标记司美格鲁肽向针尖富集，能抵抗轴向压缩，穿透大鼠皮肤，并
摘要
司美格鲁肽是一种有效的抗肥胖肽类药物，但反复皮下注射可能降低其对长期治疗的依从性。我们通过顺序真空辅助模塑和室温干燥制备了负载司美格鲁肽的聚乙烯醇（PVA）溶蚀性微针（Sema-MNs）。15 × 15阵列的Cy5标记司美格鲁肽向针尖富集，能抵抗轴向压缩，穿透大鼠皮肤，并在5分钟内部分溶解；皮肤屏障功能在4–6小时内恢复至基线水平。每贴片Sema-MNs含29 ± 2 μg司美格鲁肽，表观递送量为18 ± 2 μg（63 ± 3%；n = 3），并在30分钟内释放了超过90%的Sema-Cy5相关载荷。在高脂饮食诱导的肥胖大鼠中，每日一次连续7天的Sema-MN治疗减少了摄食量和体重。治疗还减小了脂肪细胞体积，降低了肝脂质蓄积，改善了葡萄糖耐量和血清代谢指标，并降低了与疾病模型及空白微针对照组相比的下丘脑神经肽Y免疫荧光。研究期间未观察到明显的肾脏生化或主要器官组织病理学异常。这些结果支持了成分简单、快速释放的PVA微针系统经皮递送司美格鲁肽的可行性。
引言
肥胖是一种慢性、易复发的疾病，与胰岛素抵抗、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病以及生活质量下降有关（Salam等人，2023；Sljivic和Gusenoff，2019；Bray等人，2017；Nussbaumerova和Rosolova，2023；Wyszomirski等人，2023；Rocchini，1995；Lahey和Khan，2018）。生活方式干预仍然是基础，但通常需要药物治疗以实现持续的体重管理（Hinney等人，2022；Kushner，2018）。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）扩大了药物治疗可实现体重减轻的程度（Bessesen和Van Gaal，2018；Wang等人，2023）。司美格鲁肽是一种长效GLP-1RA，通过分布式的周围和中枢途径减少能量摄入，产生具有临床意义的体重减轻（Gabery等人，2020；Wilding等人，2021；Martins等人，2022；Rubino等人，2021；Chao等人，2023）。然而，已获批的肥胖制剂需要反复皮下注射，这为开发侵入性更小的肽类药物递送方法提供了理论依据。
经皮递送司美格鲁肽具有挑战性，因为角质层限制了亲水性肽类药物的被动渗透。聚合物溶蚀性微针通过创建短暂的微通道随后在组织间液中溶解来绕过这一屏障（Zhang等人，2019；Ye等人，2018；Sabri等人，2020；Nguyen和Banga，2025）。对于肽类药物制剂，成功的微针递送需要足够的机械强度、插入活性皮肤的能力、制造过程中可接受的肽类药物稳定性，以及剂量在穿皮针区域内的可重复定位。保留在未插入背衬层中的药物不能假设对递送有贡献。因此，针尖载药和分层阵列已被探索用于提高药物利用率并减少给药变异（Chen等人，2012；Zhuang等人，2020；Lin等人，2025）。当治疗肽类药物效力强大且贴片载药容量有限时，这些制剂属性尤为重要。
溶蚀性微针已经确立了经皮递送GLP-1RA的可行性。快速溶解的透明质酸微针递送的艾塞那肽在药代动力学和降糖谱方面与皮下注射相当，而分层系统改善了艾塞那肽的储存稳定性（Zhu等人，2014；Liu等人，2023）。纯药针尖微针随后增加了利拉鲁肽的载药量并减少了大鼠和微型猪中的剂量变异（Lin等人，2025）。当预期产品特征是延长或时序控制释放时，使用了更复杂的纳米颗粒、微粒、交联或程序化架构（Rabiei等人，2021；Singh等人，2024；Xu等人，2025）。近期的司美格鲁肽系统结合了透明质酸与氨基黏土或透明质酸/聚(2-乙基-2-噁唑啉)与L-精氨酸以提高暴露量或制剂稳定性（Woo等人，2025；Panchal等人，2026）。这些研究支持了GLP-1RA微针的技术可行性。然而，成分简单的水性PVA阵列是否能在针区域浓缩可测量的司美格鲁肽比例、快速经皮递送并保持体内药理活性而不需要额外的纳米载体或释放控制成分，仍不清楚（Panchal等人，2026）。
在本研究中，通过顺序真空辅助微模塑和室温干燥制备了负载司美格鲁肽的PVA溶蚀性微针（Sema-MNs）。我们表征了微针形态、司美格鲁肽定位、机械性能、皮肤插入性能、表观递送量、体外释放、细胞相容性、体内荧光追踪以及在高脂饮食诱导的肥胖大鼠中的抗肥胖疗效。该制剂被设计为成分简单、快速释放的经皮司美格鲁肽递送平台（图1）。
各节摘要
材料
司美格鲁肽（CAS号910463-68-2；货号58663ESD8）购自上海酵母生物工程技术有限公司（中国上海）。PVA（分子量8000–10000 Da，约80%水解度；货号360627）购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）。聚二甲基硅氧烷（PDMS；Sylgard 184）购自Dow Corning（美国密歇根州米德兰）。高脂饮食（总能量60%来自脂肪；货号D12492）购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
Sema-MNs的物理化学表征与机械性能
Sema-MNs形成了规则的15 × 15锥形针阵列，针尖锐利，高度为600 μm，基部直径为300 μm，中心间距为800 μm（图1A）。不含司美格鲁肽的PVA微针被标记为空白微针（Unload-MNs），用作基质对照。SEM显示针面光滑，无明显裂纹（图1B）。共聚焦成像显示Cy5标记的司美格鲁肽向针尖富集，而FITC标记的PVA则分布
结论
顺序填充工艺制备的PVA微针实现了针尖富集司美格鲁肽载药、可靠的皮肤插入、快速释放，并在肥胖大鼠中保持了抗肥胖活性。每日一次给药减少了摄食量和体重，改善了脂肪组织、肝脏、血糖和血清代谢结局。在7天的研究期间，未检测到治疗相关变化的肾脏生化或主要器官组织学终点。这些结果支持对这一进一步评估
CRediT作者贡献声明
程学青：撰写——初稿、可视化、形式化分析、数据整理。王飞：撰写——初稿、方法学、调查、形式化分析、数据整理。刘宏伟：验证、调查、形式化分析、数据整理。李菲菲：验证、资源、调查。李同乐：调查、数据整理。刘朝勇：撰写——审阅与编辑、监督、资源、资金获取、概念化。
利益冲突声明
作者声明不存在已知可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。
致谢
本研究得到了北京化工大学中日友好医院生物医学转化工程研究中心重点项目（BUCT-ZR-2602）、北京化工大学有机-无机复合材料国家重点实验室人才发展项目（oic-202602023）的资助。
程学青|王飞|刘宏伟|李菲菲|李同乐|刘朝勇
