Cell：免疫治疗的副作用与饮食和肠道菌群相关

　　

免疫检查点阻断疗法彻底改变了癌症治疗，但免疫相关不良事件（irAE）仍然是主要局限，有时甚至会致命，而缺乏可靠的临床前模型也阻碍了人们对其机制的深入探索。

匹兹堡大学医学院的研究人员近日发现，调节性T细胞（Treg）的脆弱性是免疫相关不良事件的主要驱动因素，而饮食和肠道微生物组会影响这些副作用的严重程度。

这项研究成果于10月22日发表在《Cell》杂志上。研究发现，通过关闭脆弱免疫细胞中的一种蛋白质，可逆转小鼠的炎症。

通讯作者、匹兹堡大学医学院的Abigail Overacre-Delgoffe博士表示：“免疫相关不良事件是一个大问题，会严重影响患者的生活质量。在许多情况下，它会影响患者坚持免疫治疗或从治疗中获益的能力。”

在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，高达25%会出现严重不良事件，导致住院并终止治疗。这些不良事件表现不一，使得人体研究颇具挑战性，而动物模型至今仍未能重现人类免疫相关炎症的复杂性。

第一作者、匹兹堡大学医学院的Dipyaman Patra博士称：“这让我们开始思考，常见的生活方式因素，特别是饮食和肠道微生物组，是否会在免疫治疗开始之前就影响宿主的免疫系统。”

通过在免疫治疗之前及治疗期间给小鼠喂食一种与人类相似的饮食，研究团队建立了一个免疫相关不良事件的小鼠模型。这种模型能够重现人类不良事件中的许多免疫和微生物组特征。

“我们成功构建了首个无需敲除基因即可模拟不良事件的临床前小鼠模型，”Overacre-Delgoffe说。“通过将这一新型临床前模型与患者数据相结合，我们发现了一种全新的机制，有望由此开发出新的靶向疗法，让更多癌症患者能够坚持治疗并避免住院。”

在免疫检查点抑制剂治疗开始前两周，研究人员给小鼠喂食典型的“西式”饮食，也就是低纤维、高脂肪并富含加工碳水化合物的饮食。

这些小鼠不仅在免疫治疗期间容易出现不良反应，而且还表现出Treg细胞的脆弱性。Treg细胞负责抑制过度免疫反应，当其因应激而变得不稳定时，就会出现这种脆弱性。

随后，研究人员从接受免疫治疗并出现严重不良反应的患者体内采集了Treg细胞，并观察到同样的脆弱性，而在未出现副作用的患者体内则未观察到。

恢复细胞稳定性显著降低了免疫相关不良事件的严重程度，表明Treg细胞的脆弱性是这种副作用的主要原因。研究人员通过阻断Treg细胞上的免疫信号蛋白IFN-γ，以及将小鼠的饮食改为高纤维饮食或给予代谢物补充剂，成功恢复了细胞稳定性。

摄入西式饮食的小鼠也表现出与炎症患者相似的微生物组变化。将西式饮食小鼠的粪便菌群移植到高纤维饮食的小鼠体内，会导致肠道炎症。将不易发生不良反应的雄性小鼠的粪便菌群移植到雌性小鼠体内，可减轻雌性小鼠的炎症程度，这表明微生物组会影响免疫相关不良事件的严重程度。

此外，将采用西式饮食的患者的粪便菌群移植到无菌小鼠体内，也会导致免疫相关不良事件的严重程度增加，这表明饮食和肠道微生物组是造成这些毒副作用的原因。

这种新的小鼠模型为研究人员提供了一个平台，以探索为什么有些患者会经历严重的副作用，并有助于鉴定生物标志物，以预测哪些患者最有可能受到影响。

“我们目前正在研究一些潜在靶点，这些靶点似乎能在不影响免疫治疗效果的前提下，限制免疫相关不良事件的发生。这将是同类研究中的首例，令人兴奋，” Overacre-Delgoffe说。

未来的研究将探索潜在的组织特异性药物靶点，在不干扰免疫治疗的前提下限制或消除副作用。代谢物补充剂也有望作为一种干预手段，在不干扰微生物组的情况下降低免疫相关不良事件的风险。