整合多组学与系统建模揭示ox-LDL-自噬-炎症小体轴连接骨质疏松与神经退行性病变的代谢-炎症机制

《npj Digital Medicine》：Multi-scale integration identifies an ox-LDL-autophagy-inflammasome framework linking osteoporosis and neurodegeneration

　　

摘要

骨质疏松（OP）与神经退行性病变在衰老过程中常伴随发生，但连接骨骼退化与神经功能衰退的生物学过程尚未被完全阐明。为探究连接骨骼与神经退行性病变的代谢-炎症轴，我们整合了跨组织多组学、单细胞转录组学、体外巨噬细胞实验以及基于常微分方程（ODE）的系统级建模。人群水平及遗传信息分析一致表明，代谢负荷和脂类相关应激在两种疾病领域均起重要作用，而体力活动则表现出保护作用。跨组织分析与单细胞分析识别出汇聚的自噬和炎症小体相关程序，而跨组织多组学则突出了PHF23-MCL1-CLN3自噬相关分子模块。在RAW264.7巨噬细胞中，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）暴露可诱导炎症激活、促炎极化以及自噬相关失调，而PHF23扰动则可修饰ox-LDL诱导的炎症反应。一个12状态的ODE模型进一步提供了假设生成性的动态交互表征，涉及ox-LDL相关代谢应激、自噬调控、炎症小体激活、巨噬细胞极化及组织损伤相关状态之间的相互作用。综上，这些多尺度发现为ox-LDL-自噬-炎症小体相关框架提供了汇聚性证据，该框架将代谢功能障碍与骨骼及神经退行性病变联系起来，并为进一步的实验研究产生了可检验的假说。