基于血液外泌体整合组学分析发现帕金森病稳健miRNA分类生物标志物并揭示线粒体功能障碍与外周免疫失调机制

《npj Parkinson's Disease》：Cross-cohort exosomal miRNA profiling identifies a robust Parkinson’s disease signature with multi-omics evidence for mitochondrial and immune pathology

摘要

帕金森病（PD）缺乏用于早期诊断的可靠无创生物标志物。外周血来源的外泌体能够携带中枢神经系统（CNS）来源的货物穿越血脑屏障，代表了一种有前景的液体活检平台。在此，我们对血液外泌体进行了整合的 miRNA 和蛋白质组学分析，利用多个公共数据集进行生物标志物发现，并利用内部队列进行独立验证。整合五种方法的共识特征选择确定了由四种分类模型评估的稳健生物标志物面板。69 个 miRNA 共识特征谱实现了强大的 PD 分类性能，其中随机森林表现出最佳的泛化能力（AUC = 0.952），而 63 蛋白蛋白质组学特征谱显示出有限的跨研究可重复性（最佳 AUC = 0.611），这可归因于平台间异质性。组织来源分析显示，特征性 miRNA 来源于中枢神经系统和外周免疫区室。跨组学层面的功能富集一致强调了线粒体能量代谢障碍以及补体和凝血级联反应的抑制。反卷积和独立单细胞 RNA 测序验证将外泌体起源追溯至涉及 B 细胞和 CD4+ T 细胞的独特免疫代谢轴。我们的研究确定了一种用于 PD 分类的稳健外泌体 miRNA 特征谱，并揭示了线粒体功能障碍和外周免疫失调作为核心病理特征的交汇，为基于外泌体的液体活检和机制生物标志物开发奠定了基础。